Un essai sur le ZD6474, le paclitaxel, le carboplatine, le 5-fluorouracile et la radiothérapie suivis d'une intervention chirurgicale

Critère d'intégration:

• Carcinome histologiquement documenté de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac pour lequel une chimiothérapie/radiothérapie est appropriée.
• Carcinome de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac potentiellement résécable
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est = 0-2
• Aucune preuve de métastases à distance
• 18 ans ou plus
• Consentement éclairé signé
• Volonté de pratiquer une contraception adéquate chez les femmes en âge de procréer (WOCBP). La contraception doit être poursuivie pendant un mois après l'arrêt des médicaments à l'étude. Les femmes qui sont WOCBP doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le premier traitement. WOCBP comprend toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui est ménopausée (définie comme une aménorrhée> = 12 mois consécutifs, ou les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) avec taux plasmatique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL). Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir une grossesse ou pratiquent l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par ex. vasectomie), doit être considéré comme WOCBP. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie antérieure à la poitrine ou au haut de l'abdomen.
• Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou de toute condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
• Fonction cardiaque altérée au départ, y compris l'un des éléments suivants :
• Événement cardiaque cliniquement significatif tel qu'un infarctus du myocarde ; Classification de la New York Heart Association (NYHA) des maladies cardiaques> 2 dans les 3 mois précédant l'enregistrement ; ou la présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.
• Fonction pulmonaire et cardiaque inadéquate pour tolérer la chirurgie (voir rubrique 12) : fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % et/ou épreuve d'effort positive ; ou volume expiratoire forcé (FEV1) de <1,1 litre.
• Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales (PVC), bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée) symptomatique ou nécessitant un traitement ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. La fibrillation auriculaire, contrôlée par des médicaments n'est pas exclue.
• Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc à la suite d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ce médicament.
• Syndrome du QT long congénital, ou apparenté au 1er degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans.
• Présence d'un bloc de branche gauche (LBBB).
• QTc avec correction de Bazett non mesurable, ou > ou = 480 msec sur l'ECG de dépistage. Si un patient a un QTc > ou = 480 msec sur l'ECG de dépistage, l'ECG de dépistage peut être répété deux fois (à au moins 24 heures d'intervalle). Le QTc moyen des trois ECG de dépistage doit être <480 msec pour que le patient soit éligible à l'étude).
• Tout médicament concomitant pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc, induire des torsades de pointes ou induire la fonction CYP3A4
• Hypertension non contrôlée par un traitement médical (pression artérielle systolique supérieure à 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique supérieure à 100 mm Hg)
• Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.
• Malignités antérieures ou actuelles au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome cervical in situ et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
• Réception de tout agent expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Diarrhée incontrôlable pouvant affecter la capacité du patient à absorber le ZD 6474 ou à tolérer les effets secondaires.

Résultats de laboratoire :

• Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par le nombre de granulocytes < 1 500/mm^3 et le nombre de plaquettes < 100 000
• Bilirubine sérique> 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence (ULRR)
• Créatinine sérique > 1,5 x ULRR ou clairance de la créatinine < 50 ml/minute (calculée par la formule de Cockcroft-Gault.)
• Potassium < 4,0 mmol/L malgré la supplémentation ; calcium sérique (ionisé ou ajusté pour l'albumine) ou magnésium en dehors de la plage normale malgré la supplémentation.
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 X ULRR