Ketofol vs Propofol for prosedyresedasjon og analgesi på akuttmottaket

Prosedyremessig sedasjon og analgesi (PSA) for smertefulle prosedyrer er standarden for omsorg i akuttmedisin.

Det ideelle PSA-middelet skal være trygt, enkelt å administrere, gi analgesi og hukommelsestap med raskt innsettende, rask bedring og et minimum av bivirkninger. En rekke medisiner har blitt studert for prosedyremessig sedasjon, men ingen enkelt medisin som brukes for øyeblikket oppfyller alle disse kriteriene. To medisiner som er velkjente og ofte brukt for prosedyremessig sedasjon er propofol og ketamin. Begge medisinene har vist seg å være svært effektive, men hver har viktige begrensninger i akuttpraksis. Propofol er kjent for å forårsake respirasjonsdepresjon, apné og hypotensjon på en doseavhengig måte. Ketamin viser en lengre restitusjonstid enn propofol, og pasienter som får ketaminsedasjon er utsatt for oppkast og ubehagelige reaksjoner. Bruken av ketamin og propofol i kombinasjon er teoretisk overbevisende ettersom de beroligende effektene av propofol logisk bør balansere de kvalmende og psykomimetiske effektene av ketamin, mens evnen til å oppnå dyp sedasjon med lavere doser ketamin logisk sett bør tillate en kortere fysiologisk restitusjonstid sammenlignet med ketamin. alene. I tillegg gir ketamin en smertestillende effekt som er fraværende med propofol og har vist seg å være tryggere enn å bruke opioidanalgesi som fentanyl når man vurderer luftveishendelser. Denne studien søker å evaluere en ketamin-propofol-kombinasjon som potensielt gir effektiv prosedyremessig sedasjon og analgesi samtidig som den utsetter pasienter for mindre risiko forbundet med respirasjonsdepresjon, ettersom de differensielle effektene av ketamin og propofol kan føre til færre uønskede hendelser enn begge medikamentene som brukes alene.

Propofol er et ikke-opioid, ikke-barbiturat, beroligende-hypnotisk middel hvis ønskelige egenskaper inkluderer dets raske innsettende, korte virkningsvarighet og pålitelighet i å produsere sedasjon. Det virker også en anti-emetikum, men har ingen smertestillende egenskaper. Bivirkninger inkluderer doserelatert kardiovaskulær og respirasjonsdepresjon og bradykardi. Denne doseavhengige respirasjonsdepresjonen, apnéen og hypotensjonen kan utgjøre barrierer for den utbredte kliniske nytten av propofol. I tillegg kan mangelen på en smertestillende effekt nødvendiggjøre bruk av andre midler for å gi smertelindring under prosedyremessig sedasjon. Bruk av opioidanalgesi i forbindelse med propofolsedasjon er velkjent for å øke risikoen for uønskede luftveishendelser.

Ketamin er et middel klassifisert som et dissosiativt beroligende middel og er kjent for å gi effektiv og sikker prosedyresedasjon med bevaring av luftveisreflekser og respirasjonsdrift. Bruk av ketamin for alvorlige akutte smerter i akuttmottaket har vist seg å redusere opioidbehovet hos traumepasienter samt redusere smerten ved propofolinjeksjon. Under dyp sedasjon med propofol resulterer bruk av subdissosiativt ketamin for analgesi under prosedyresedasjon på akuttmottaket i færre uønskede luftveishendelser enn fentanyl. De viktigste begrensningene ved bruk av ketamin alene for prosedyremessig sedasjon er dens lengre restitusjonstid og forekomsten av dysforiske fremkomstreaksjoner, spesielt hos voksne.

Kombinasjon av ketamin-propofol har blitt brukt med suksess og trygt til en rekke formål, inkludert gynekologiske og oftalmologiske prosedyrer, sedasjon for spinalbedøvelse og kardiovaskulære prosedyrer hos både voksne og barn. Ketamin og propofol blandet i samme sprøyte har vist seg å være trygt og effektivt både på operasjonsstuen og på kontoret. Kombinasjon av ketamin med propofol ser ut til å gi bedøvelsessynergi med en utvidet terapeutisk indeks, som tillater induksjon av anestesi og sedasjon ved doser som mindre sannsynlig vil føre til respirasjonsdepresjon. Kombinasjonen av ketamin og propofol har derfor mottatt interesse som et prosedyremessig sedasjonsregime for akuttmottaket som tillater å gi PSA ved bruk av medikamentdoser som er lavere enn det som vanligvis kreves for hvert middel alene, noe som potensielt kan resultere i færre bivirkninger og kortere restitusjonstider. Propofol er et kraftig beroligende middel og har anti-kvalmeegenskaper og antas å redusere de problematiske uønskede psykomimetiske og kvalmende effektene av ketamin. Ketamin og propofol er kjent for å være fysisk og kjemisk stabile når de blandes i polypropylensprøyter, og blandingen viser stabile respiratoriske og hemodynamiske parametere hos friske pasienter under generell anestesi. Bruken av ketamin og propofol i kombinasjon i ED er begrenset. En pilotstudie av 20 barn viste at ketamin og propofol administrert fra separate sprøyter til ED-pasienter resulterte i pålitelig dyp sedasjon med få bivirkninger. Prospektive ED-caseserier hos barn og voksne har vist at ketamin og propofol blandet i en enkelt sprøyte i et 1:1-forhold (såkalt "ketofol") ser ut til å være et effektivt ED PSA-middel som tolereres godt og virker trygt. Til dags dato har det ikke vært noen randomisert studie som sammenligner ketofol med en enkelt sprøyte med andre kjente ED PSA-midler, og derfor er de teoretiske fordelene med ketamin-propofol-kombinasjonen (ketofol) ennå ikke definitivt kjent.

Metodikk Eksperimentell design: Denne studien vil være en prospektiv, dobbeltblind, randomisert klinisk studie. En systematisk gjennomgang av litteraturen om bruk av propofol i prosedyresedasjon ved akuttmottak ved bruk av eksplisitte kriterier ble utført. Forsøk ble valgt basert på følgende kriterier: 1) propofol alene var sedasjonsmiddelet som ble brukt, 2) minst en 30 minutters "utvaskingsperiode" mellom bruk av smertestillende før prosedyren før oppstart av prosedyresedasjon, 3) Propofol brukt i en intermitterende periode bolusteknikk, 4) Pasienter over 14 år, 5) Studie publisert mindre enn 10 år tidligere, 6) Studie utført i akuttmottaket.

Ni studier ble identifisert med totalt 1679 pasienter. Disse ble gjennomgått med hensyn til rapporterte luftveishendelser basert på Quebec Criteria-definisjonene for luftveishendelser. Den sammensatte uønskede luftveishendelsen fra disse studiene var 21 % (95 % KI 19,05 % til 22,95 %).

Den sammensatte Quebec Criteria bivirkningsraten for studier av ketamin-propofol-sedasjon ble deretter bestemt fra tilgjengelig litteratur. Tre studier ble identifisert med en total innrullering av 166 pasienter. Luftveishendelsesdata fra en prospektiv saksserie (n=328) utført ved LGH ble også inkludert. De samlede resultatene ga en sammensatt uønsket luftveisrate på 8 % (95 % KI 5,87 % til 10,73 %).

Basert på disse dataene (21 % hendelsesrate i propofol-armen, 8 % forventet hendelsesrate i ketamin-propofol-armen), ville det være behov for 129 individer i hver gruppe (totalt 258 individer) for å ha 80 % evne til å oppdage en forskjell på denne størrelsen eller større (alfa 0,05, tosidig beregning). Ytterligere 10 % påmelding vil bli lagt til den totale påmeldingen for å kompensere for potensielle frafall, noe som resulterer i en total prøvestørrelse på 284 forsøkspersoner (142 i hver arm). Skriftlig, informert samtykke vil bli innhentet fra alle pasienter eller fra en forelder/foresatt for de under 18 år.

Påmeldingsprognose: Akuttmottaket ved Lions Gate sykehus utfører for tiden gjennomsnittlig 55 prosedyremessige sederinger per måned. Forutsatt en påmeldingsrate på 50 % (basert på lokal påmeldingserfaring i andre randomiserte ED-studier), vil det forventes at full studiepåmelding vil skje innen 12 måneder.

Alle pasienter vil motta analgesi før prosedyren etter den behandlende legens skjønn. For å delta i studien vil det være en minimum 30-minutters "utvaskingsperiode" mellom bruk av smertestillende midler og begynnelsen av den prosedyremessige sedasjonen. Forseglede konvolutter som inneholder en randomisert tilordning til enten propofol-alene eller ketamin-propofol vil bli klargjort ved bruk av en nettbasert tilfeldig tallgenerator. Blokkrandomisering vil bli gjort (tilfeldige blokkstørrelser) for å sikre en tilnærmet allokering mellom de to armene av studien gjennom hele påmeldingen, og dermed maksimere statistisk kraft hvis noen uforutsette hendelser fører til prøveavslutning før fullstendig påmelding. Data, inkludert kryssoverganger eller kontaminering (begge er svært usannsynlige) vil bli analysert etter et Intent to Treat-prinsipp.

Identiske ferdigpreparerte sprøyter vil inneholde enten propofol-alene eller ketamin-propofol-blanding, tilberedt av utdannede og betjente sykepleiere. Medisiner vil bli overvåket av akuttmottaket klinisk farmasøyt. For å hjelpe til med blending, vil pasienter bruke reflekterende solbriller for å skjule øyebevegelser (nystagmus - en kjent effekt av ketamin) fra studieforskerne.

Alle sedasjoner vil bli utført under kontinuerlig kardiorespiratorisk overvåking som anvist under Vancouver Coastal Health Authority Guidelines for Emergency Department Procedural Sedation and Analgesi. Alle prosedyremessige sedasjonshendelser vil kreve oppmøte av en sertifisert legevakt, registrert sykepleier og åndedrettsterapeut. Vitale tegn, inkludert hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens, oksygenmetning og karbondioksid ved slutttid vil bli overvåket kontinuerlig og registrert hvert 2. minutt. Blodtrykket vil bli registrert hvert 4. minutt.

Et eget, standardisert datablad vil bli brukt til å samle inn tidspunktet for studiemedikamentadministrasjon, tidspunkt for prosedyrestart, tidspunkt for fullføring av prosedyren og tidspunkt for fysiologisk restitusjon. Gjenoppretting vil bli vurdert etter fullført prosedyre ved bruk av en modifisert Aldrete-skala hvert 2. minutt til full restitusjon, definert som en minimum kumulativ poengsum på 8. Den behandlende legen vil bli bedt om å dokumentere eventuelle komplikasjoner som oppsto under prosedyren og om det var nødvendig med inngrep. Sykepleieren som har omsorg for pasienten vil også bli bedt om å registrere eventuelle uønskede hendelser som oppstår i restitusjonsfasen. For å evaluere suksessen med blinding av studien, vil den behandlende legen og sykepleieren ved avslutningen av hver sedasjon bli bedt om uavhengig å gjette om den aktuelle pasienten mottok kun propofol eller ketamin-propofol. Primære og sekundære utfall vil bli vurdert i løpet av sedasjonsprosedyren og restitusjon, mindre enn én time i de aller fleste tilfeller. Livskvalitet og smerteskår vil bli vurdert ved telefonintervju 72 timer etter sedasjonsprosedyren.

Analyse: Statistisk konsultasjon før studiestart ble innhentet gjennom VCHRI Center for Clinical Epidemiology and Evaluation (C2E2).

Analyse av primært resultat:

Antallet pasienter som lider av en respiratorisk AE vil bli rapportert etter behandlingsgruppe. En 95 % KI for forskjellen mellom behandlingsgruppene vil bli bestemt. Likheten mellom de to proporsjonene vil bli testet med Fishers eksakte test.

Analyse av sekundære utfall:

Kvaliteten på sedasjon. Antall og andel pasienter med RSS < 5 under prosedyren, eller som trenger ytterligere sedasjon når som helst under prosedyren vil bli rapportert for hver behandlingsgruppe. Likheten mellom de to proporsjonene vil bli testet med Fishers eksakte test. For alle andre sekundære utfall planlegges kun beskrivende analyser.

Analyse av sikkerhetsresultater:

Frekvenser og prosentandeler av komplikasjoner og uønskede hendelser (unntatt luftveier) etter behandlingsgruppe vil bli rapportert med 95 % KI.

Midlertidige analyser:

Det er ingen planlagte interimsanalyser for verken effekt eller sikkerhet.

Mann-Whitney-testen vil bli brukt til å sammenligne forskjeller i tilfredshetsnivå (målt på en ordinær skala) mellom grupper.

En p-verdi <0,05 vil anses som statistisk signifikant.