Ketofol vs Propofol na oddělení urgentního příjmu Procedurální sedace a analgezie

Procedurální sedace a analgezie (PSA) u bolestivých výkonů je standardem péče v urgentní medicíně.

Ideální PSA činidlo by mělo být bezpečné, snadno aplikovatelné, poskytovat analgezii a amnézii s rychlým nástupem, rychlým zotavením a minimem nežádoucích účinků. Pro procedurální sedaci byla studována řada léků, ale žádný jednotlivý lék, který se v současnosti používá, nesplňuje všechna tato kritéria. Dvě léky, které jsou dobře známé a často používané pro procedurální sedaci, jsou propofol a ketamin. Oba léky se ukázaly jako vysoce účinné, ale každý z nich má v pohotovostní praxi důležitá omezení. Je známo, že propofol způsobuje respirační depresi, apnoe a hypotenzi v závislosti na dávce. Ketamin vykazuje delší dobu zotavení než propofol a pacienti užívající ketaminovou sedaci jsou náchylní ke zvracení a nepříjemným reakcím. Použití ketaminu a propofolu v kombinaci je teoreticky přesvědčivé, protože sedativní účinky propofolu by měly logicky vyvážit nevolnost a psychomimetické účinky ketaminu, zatímco schopnost dosáhnout hluboké sedace nižšími dávkami ketaminu by logicky měla umožnit kratší fyziologickou dobu zotavení ve srovnání s ketaminem sám. Ketamin také poskytuje analgetický účinek, který u propofolu chybí, a ukázalo se, že je bezpečnější než použití opioidní analgezie, jako je fentanyl, při zvažování příhod v dýchacích cestách. Tato studie se snaží vyhodnotit kombinaci ketaminu a propofolu, která potenciálně poskytuje účinnou procedurální sedaci a analgezii a zároveň vystavuje pacienty menším rizikům spojeným s respirační depresí, protože rozdílné účinky ketaminu a propofolu mohou vést k menšímu počtu nežádoucích účinků než kterýkoli z léků užívaných samostatně.

Propofol je neopioidní, nebarbiturátové, sedativně-hypnotické činidlo, jehož žádoucí vlastnosti zahrnují jeho rychlý nástup, krátké trvání účinku a spolehlivost při vyvolání sedace. Působí také antiemetikum, ale nemá žádné analgetické vlastnosti. Nežádoucí účinky zahrnují na dávce závislou kardiovaskulární a respirační depresi a bradykardii. Tato na dávce závislá respirační deprese, apnoe a hypotenze mohou představovat překážky široké klinické užitečnosti propofolu. Navíc nedostatek analgetického účinku může vyžadovat použití jiných činidel k poskytnutí úlevy od bolesti během procedurální sedace. Je dobře známo, že použití opioidní analgezie ve spojení se sedací propofolem zvyšuje riziko nežádoucích účinků na dýchací cesty.

Ketamin je látka klasifikovaná jako disociativní sedativa a je známo, že poskytuje účinnou a bezpečnou procedurální sedaci se zachováním reflexů dýchacích cest a dýchání. Bylo prokázáno, že použití ketaminu k léčbě silné akutní bolesti na pohotovosti snižuje potřebu opioidů u pacientů s traumatem a také snižuje bolestivost injekce propofolu. Během hluboké sedace propofolem vede použití subdisociativního ketaminu k analgezii během procedurální sedace na pohotovosti k menšímu počtu nežádoucích příhod v dýchacích cestách než u fentanylu. Hlavním omezením použití samotného ketaminu pro procedurální sedaci je jeho delší doba zotavení a výskyt dysforických reakcí, zejména u dospělých.

Kombinace ketamin-propofol se úspěšně a bezpečně používá pro různé účely, včetně gynekologických a oftalmologických procedur, sedace pro spinální anestezii a kardiovaskulárních procedur u dospělých i dětí. Ketamin a propofol smíchaný ve stejné injekční stříkačce se ukázaly jako bezpečné a účinné jak na operačním sále, tak v kancelářském prostředí. Zdá se, že kombinace ketaminu s propofolem poskytuje anestetickou synergii s rozšířeným terapeutickým indexem, což umožňuje navození anestezie a sedace v dávkách, které méně pravděpodobně vedou k respirační depresi. Kombinace ketaminu a propofolu se tedy stala předmětem zájmu jako procedurální sedativní režim na pohotovostním oddělení, který umožňuje poskytování PSA s použitím dávek léku nižších, než je typicky požadováno pro každé činidlo samotné, což má potenciálně za následek méně nežádoucích účinků a kratší doby zotavení. Propofol je silné sedativum s vlastnostmi proti nevolnosti a má se za to, že pravděpodobně zmírňuje problematické nepříznivé psychomimetické a nevolné účinky ketaminu. Je známo, že ketamin a propofol jsou fyzikálně a chemicky stabilní, když jsou smíchány v polypropylenových injekčních stříkačkách a směs vykazuje stabilní respirační a hemodynamické parametry u zdravých pacientů během celkové anestezie. Použití ketaminu a propofolu v kombinaci u ED je omezené. Pilotní studie na 20 dětech ukázala, že ketamin a propofol podávané z oddělených injekčních stříkaček pacientům s ED vedly ke spolehlivé hluboké sedaci s malým počtem nežádoucích účinků. Prospektivní série případů ED u dětí a dospělých ukázaly, že ketamin a propofol smíchaný v jedné injekční stříkačce v poměru 1:1 (tzv. „ketofol“) se jeví jako účinná látka ED PSA, která je dobře tolerována a jeví se jako bezpečná. Dosud neproběhla žádná randomizovaná studie srovnávající ketofol v jedné injekční stříkačce s jinými známými ED PSA látkami, takže teoretické výhody kombinace ketamin-propofol (ketofol) nejsou ještě definitivně známy.

Metodologie Experimentální uspořádání: Tato studie bude prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie. Byl proveden systematický přehled literatury o použití propofolu v procedurální sedaci na oddělení urgentního příjmu za použití explicitních kritérií. Zkoušky byly vybrány na základě následujících kritérií: 1) samotný propofol byl použitým sedativním činidlem, 2) alespoň 30minutová „vymývací“ perioda mezi předprocedurálním použitím analgetika před zahájením procedurální sedace, 3) propofol užívaný v přerušovaném režimu bolusová technika, 4) Pacienti starší 14 let, 5) Studie publikovaná před méně než 10 lety, 6) Studie provedená na pohotovosti.

Bylo identifikováno devět studií s celkem 1679 pacienty. Ty byly přezkoumány s ohledem na hlášené příhody v dýchacích cestách na základě definic Quebeckých kritérií pro příhody v dýchacích cestách. Složený nežádoucí účinek na dýchací cesty z těchto studií byl 21 % (95% CI 19,05 % až 22,95 %).

Složená četnost nežádoucích účinků Quebec Criteria pro studie sedace ketaminu a propofolu byla poté stanovena z dostupné literatury. Byly identifikovány tři studie s celkovým počtem 166 pacientů. Zahrnuty byly také údaje o příhodách dýchacích cest z prospektivní série případů (n=328) provedených na LGH. Shromážděné výsledky poskytly složený výskyt nežádoucích příhod v dýchacích cestách 8 % (95% CI 5,87 % až 10,73 %).

Na základě těchto údajů (21% četnost příhod ve větvi s propofolem, 8% předpokládaná četnost příhod ve větvi ketamin-propofol) by bylo zapotřebí 129 jedinců v každé skupině (celkem 258 jedinců), aby měli 80% schopnost detekovat rozdíl tuto velikost nebo větší (alfa 0,05, oboustranný výpočet). K celkovému počtu přihlášených bude přidáno dalších 10 % zapsaných, aby se vyrovnalo potenciální předčasné ukončení, což povede k celkové velikosti vzorku 284 subjektů (142 v každé skupině). Písemný informovaný souhlas bude získán od všech pacientů nebo od rodiče/opatrovníka u osob mladších 18 let.

Projekce zápisu: Pohotovostní oddělení nemocnice Lions Gate Hospital v současnosti provádí v průměru 55 procedurálních sedací za měsíc. Za předpokladu 50% míry zařazování (na základě místních zkušeností se zařazováním do jiných randomizovaných studií ED) by se dalo očekávat, že k úplnému zařazení do studie dojde do 12 měsíců.

Všichni pacienti dostanou předprocedurální analgezii podle uvážení ošetřujícího lékaře. Pro vstup do studie bude mezi užitím analgetika a zahájením procedurální sedace minimálně 30minutové „vymývací“ období. Zapečetěné obálky obsahující náhodné přiřazení buď propofolu samotnému nebo ketaminu-propofolu budou připraveny pomocí webového generátoru náhodných čísel. Bude provedena randomizace bloků (náhodné velikosti bloků), aby se zajistilo přibližné rozdělení mezi dvě větve studie během zápisu, čímž se maximalizuje statistická síla, pokud jakékoli neočekávané události vedou k ukončení studie před dokončením zápisu. Data, včetně křížení nebo kontaminace (obojí je mimořádně nepravděpodobné) budou analyzována na principu Intent to Treat.

Identické předpřipravené injekční stříkačky budou obsahovat buď samotný propofol, nebo směs ketaminu a propofolu, připravené vyškolenými registrovanými sestrami a sestrami v provozu. Na léky bude dohlížet klinický farmaceut na pohotovosti. Na pomoc při oslepování budou pacienti nosit reflexní sluneční brýle, aby zakryli pohyby očí (nystagmus – známý účinek ketaminu) od výzkumníků studie.

Všechny sedace budou prováděny za nepřetržitého kardiorespiračního monitorování podle pokynů úřadu Vancouver Coastal Health Authority pro procedurální sedaci a analgezii oddělení pohotovosti. Všechny procedurální sedace budou vyžadovat přítomnost certifikovaného pohotovostního lékaře, registrované sestry a respiračního terapeuta. Vitální funkce včetně srdeční frekvence, dechové frekvence, saturace kyslíkem a oxidu uhličitého na konci výdechu budou nepřetržitě monitorovány a zaznamenávány každé 2 minuty. Krevní tlak bude zaznamenáván každé 4 minuty.

Ke sběru času podání studovaného léku, času zahájení postupu, času dokončení postupu a doby fyziologického zotavení bude použit samostatný, standardizovaný datový list. Zotavení bude hodnoceno po dokončení procedury pomocí upravené Aldrete Scale každé 2 minuty až do úplného zotavení, definovaného jako minimální kumulativní skóre 8. Ošetřující lékař bude požádán, aby zdokumentoval případné komplikace, které se během výkonu vyskytly a zda byly nutné nějaké zásahy. Sestra pečující o pacienta bude také požádána, aby zaznamenala všechny nežádoucí příhody, které se vyskytly během fáze zotavování. K vyhodnocení úspěšnosti zaslepení studie budou na konci každé sedace ošetřující lékař a sestra požádáni, aby nezávisle odhadli, zda dotyčný pacient dostal pouze propofol nebo ketamin-propofol. Primární a sekundární výsledky budou hodnoceny v průběhu sedace a zotavení, v naprosté většině případů méně než jednu hodinu. Kvalita života a skóre bolesti budou hodnoceny telefonickým rozhovorem 72 hodin po sedativní proceduře.

Analýza: Statistické konzultace před zahájením studie byly získány prostřednictvím Centra klinické epidemiologie a hodnocení VCHRI (C2E2).

Analýza primárního výsledku:

Podíl počtu pacientů trpících respirační AE bude uveden podle léčené skupiny. Bude stanoven 95% CI pro rozdíl mezi léčebnými skupinami. Rovnost těchto dvou proporcí bude testována pomocí Fisherova exaktního testu.

Analýza sekundárních výstupů:

Kvalita sedace. Počet a podíl pacientů s RSS < 5 během výkonu nebo vyžadujících další sedaci kdykoli během výkonu bude uveden pro každou léčebnou skupinu. Rovnost těchto dvou proporcí bude testována pomocí Fisherova exaktního testu. Pro všechny ostatní sekundární výstupy jsou plánovány pouze deskriptivní analýzy.

Analýza výsledků bezpečnosti:

Frekvence a procenta komplikací a nežádoucích příhod (kromě respiračních) podle léčebné skupiny budou hlášeny s 95% CI.

Průběžné analýzy:

Nejsou plánované žádné prozatímní analýzy účinnosti ani bezpečnosti.

Mann-Whitney test bude použit k porovnání rozdílů v úrovních spokojenosti (měřeno na ordinální škále) mezi skupinami.

Hodnota p <0,05 bude považována za statisticky významnou.