Cetofol vs Propofol para sedação e analgesia em procedimentos de emergência

Sedação e analgesia para procedimentos (PSA) para procedimentos dolorosos é o padrão de atendimento em medicina de emergência.

O agente PSA ideal deve ser seguro, fácil de administrar, fornecer analgesia e amnésia com início rápido, recuperação rápida e mínimo de efeitos adversos. Uma variedade de medicamentos foi estudada para sedação em procedimentos, mas nenhum medicamento usado atualmente atende a todos esses critérios. Dois medicamentos bem conhecidos e frequentemente usados ​​para sedação em procedimentos são o propofol e a cetamina. Ambos os medicamentos demonstraram ser altamente eficazes, mas cada um tem limitações importantes na prática de emergência. Propofol é conhecido por causar depressão respiratória, apnéia e hipotensão de forma dose-dependente. A cetamina exibe um tempo de recuperação mais longo do que o propofol e os pacientes que recebem sedação com cetamina são propensos a vômitos e reações desagradáveis ​​ao despertar. O uso de cetamina e propofol em combinação é teoricamente convincente, pois os efeitos sedativos do propofol devem equilibrar logicamente os efeitos nauseantes e psicomiméticos da cetamina, enquanto a capacidade de obter sedação profunda com doses mais baixas de cetamina deve permitir logicamente um tempo de recuperação fisiológica mais curto em comparação com a cetamina sozinho. Além disso, a cetamina fornece um efeito analgésico que está ausente com o propofol e demonstrou ser mais seguro do que o uso de analgesia opióide, como fentanil, ao considerar eventos de vias aéreas. Este estudo procura avaliar uma combinação de cetamina-propofol que potencialmente fornece sedação e analgesia eficazes ao mesmo tempo em que expõe os pacientes a menos riscos associados à depressão respiratória, pois os efeitos diferenciais de cetamina e propofol podem levar a menos eventos adversos do que qualquer um dos medicamentos usados ​​isoladamente.

O propofol é um agente sedativo-hipnótico não opioide, não barbitúrico, cujas propriedades desejáveis ​​incluem início rápido, curta duração de ação e confiabilidade na produção de sedação. Também atua como antiemético, mas não tem propriedades analgésicas. Os efeitos adversos incluem depressão cardiovascular e respiratória relacionada à dose e bradicardia. Essa depressão respiratória, apnéia e hipotensão dependentes da dose podem apresentar barreiras à ampla utilidade clínica do propofol. Além disso, a falta de efeito analgésico pode exigir o uso de outros agentes para aliviar a dor durante a sedação do procedimento. O uso de analgesia opioide em conjunto com sedação com propofol é bem conhecido por aumentar o risco de eventos adversos nas vias aéreas.

A cetamina é um agente classificado como sedativo dissociativo e é conhecido por fornecer sedação eficaz e segura para procedimentos com preservação dos reflexos das vias aéreas e do impulso respiratório. O uso de cetamina para dor aguda intensa no departamento de emergência demonstrou diminuir a necessidade de opioides em pacientes com trauma, bem como reduzir a dor da injeção de propofol. Durante a sedação profunda com propofol, o uso de cetamina subdissociativa para analgesia durante a sedação de procedimentos no departamento de emergência resulta em menos eventos adversos nas vias aéreas do que o fentanil. As principais limitações do uso isolado de cetamina para sedação de procedimentos são o maior tempo de recuperação e a incidência de reações de emergência disfórica, principalmente em adultos.

A combinação cetamina-propofol tem sido usada com sucesso e segurança para uma variedade de propósitos, incluindo procedimentos ginecológicos e oftalmológicos, sedação para raquianestesia e procedimentos cardiovasculares em adultos e crianças. Cetamina e propofol misturados na mesma seringa demonstraram ser seguros e eficazes tanto na sala de cirurgia quanto no consultório. A combinação de cetamina com propofol parece fornecer sinergia anestésica com índice terapêutico ampliado, permitindo a indução da anestesia e sedação em doses menos propensas a levar à depressão respiratória. Assim, a combinação de cetamina e propofol tem recebido interesse como um regime de sedação de procedimentos de emergência que permite o fornecimento de PSA usando doses de drogas mais baixas do que normalmente necessárias para cada agente sozinho, potencialmente resultando em menos efeitos adversos e tempos de recuperação mais curtos. O propofol é um sedativo potente e com propriedades anti-náuseas e acredita-se que provavelmente mitigue os problemáticos efeitos adversos psicomiméticos e nauseantes da cetamina. Cetamina e propofol são conhecidos por serem fisicamente e quimicamente estáveis ​​quando misturados em seringas de polipropileno e a mistura apresenta parâmetros respiratórios e hemodinâmicos estáveis ​​em pacientes saudáveis ​​durante anestesia geral. O uso de cetamina e propofol em combinação no DE é limitado. Um estudo piloto com 20 crianças mostrou que cetamina e propofol administrados em seringas separadas para pacientes com DE resultaram em sedação profunda confiável com poucos efeitos adversos. Séries prospectivas de casos de disfunção erétil em crianças e adultos mostraram que a cetamina e o propofol misturados em uma única seringa na proporção de 1:1 (o chamado "cetofol") parecem ser um agente eficaz de PSA para disfunção erétil, bem tolerado e aparentemente seguro. Até o momento, não houve nenhum estudo randomizado comparando cetofol de seringa única com outros agentes de PSA ED conhecidos, portanto, as vantagens teóricas da combinação cetamina-propofol (cetofol) ainda não são definitivamente conhecidas.

Metodologia Desenho Experimental: Este estudo será um ensaio clínico prospectivo, duplo-cego e randomizado. Foi realizada uma revisão sistemática da literatura sobre o uso de propofol em sedação em procedimentos de emergência usando critérios explícitos. Os ensaios foram selecionados com base nos seguintes critérios: 1) propofol sozinho foi o agente sedativo usado, 2) Pelo menos um período de "washout" de 30 minutos entre o uso de analgésico pré-procedimento antes do início da sedação do procedimento, 3) Propofol usado em um técnica em bolus, 4) Pacientes com mais de 14 anos, 5) Estudo publicado há menos de 10 anos, 6) Estudo realizado no departamento de emergência.

Nove estudos foram identificados totalizando 1.679 pacientes. Estes foram revisados ​​em relação aos eventos de vias aéreas relatados com base nas definições dos Critérios de Quebec para eventos de vias aéreas. O evento adverso composto das vias aéreas desses estudos foi de 21% (95% CI 19,05% a 22,95%).

A taxa composta de eventos adversos dos Critérios de Quebec para estudos de sedação com cetamina-propofol foi então determinada a partir da literatura disponível. Três estudos foram identificados com uma inscrição total de 166 pacientes. Dados de eventos de via aérea de uma série de casos prospectivos (n=328) realizados no LGH também foram incluídos. Os resultados agrupados renderam uma taxa composta de eventos adversos das vias aéreas de 8% (95% CI 5,87% a 10,73%).

Com base nesses dados (taxa de eventos de 21% no braço do propofol, taxa de eventos antecipados de 8% no braço da cetamina-propofol), seriam necessários 129 indivíduos em cada grupo (total de 258 indivíduos) para ter 80% de poder para detectar uma diferença de esta magnitude ou maior (alfa 0,05, cálculo bilateral). Uma inscrição adicional de 10% será adicionada à inscrição total para compensar possíveis desistências, resultando em um tamanho de amostra total de 284 indivíduos (142 em cada braço). O consentimento informado e por escrito será obtido de todos os pacientes ou de um pai/responsável nos menores de 18 anos.

Projeção de inscrição: O departamento de emergência do Lions Gate Hospital realiza atualmente uma média de 55 sedações por mês. Assumindo uma taxa de inscrição de 50% (com base na experiência de inscrição local em outros ensaios randomizados de DE), seria esperado que a inscrição total no estudo ocorresse em 12 meses.

Todos os pacientes receberão analgesia pré-procedimento a critério do médico assistente. Para entrar no estudo, haverá um período mínimo de "washout" de 30 minutos entre o uso de analgésicos e o início da sedação do procedimento. Envelopes selados contendo uma atribuição aleatória de propofol-sozinho ou cetamina-propofol serão preparados usando um gerador de números aleatórios baseado na web. A randomização de blocos será feita (tamanhos de blocos aleatórios) para garantir uma alocação aproximada entre os dois braços do estudo durante a inscrição, maximizando assim o poder estatístico se algum evento imprevisto levar ao término do estudo antes da inscrição completa. Dados, incluindo cruzamentos ou contaminação (ambos extremamente improváveis) serão analisados ​​com base no princípio Intenção de Tratar.

Seringas pré-preparadas idênticas conterão propofol isolado ou mistura de cetamina-propofol, preparadas por enfermeiras treinadas e registradas em serviço. Os medicamentos serão supervisionados pelo farmacêutico clínico do departamento de emergência. Para ajudar na cegueira, os pacientes usarão óculos de sol reflexivos para obscurecer os movimentos oculares (nistagmo - um efeito conhecido da cetamina) dos investigadores do estudo.

Todas as sedações serão realizadas sob monitoramento cardiorrespiratório contínuo, conforme indicado nas Diretrizes da Autoridade de Saúde Costeira de Vancouver para Sedação e Analgesia de Procedimentos do Departamento de Emergência. Todos os eventos de sedação de procedimento exigirão a presença de um médico de emergência certificado, enfermeira registrada e terapeuta respiratório. Os sinais vitais, incluindo frequência cardíaca, frequência respiratória, saturação de oxigênio e dióxido de carbono expirado, serão monitorados continuamente e registrados a cada 2 minutos. A pressão arterial será registrada a cada 4 minutos.

Uma folha de dados padronizada separada será usada para coletar o tempo de administração do medicamento do estudo, o tempo de início do procedimento, o tempo de conclusão do procedimento e o tempo de recuperação fisiológica. A recuperação será avaliada após a conclusão do procedimento pelo uso de uma Escala de Aldrete modificada a cada 2 minutos até a recuperação total, definida como uma pontuação cumulativa mínima de 8. O médico assistente deverá documentar quaisquer complicações ocorridas durante o procedimento e se alguma intervenção foi necessária. A enfermeira que cuida do paciente também deverá registrar quaisquer eventos adversos ocorridos durante a fase de recuperação. Para avaliar o sucesso do estudo cego, na conclusão de cada sedação, o médico assistente e a enfermeira serão solicitados a adivinhar independentemente se o paciente em questão recebeu apenas propofol ou cetamina-propofol. Os resultados primários e secundários serão avaliados durante o procedimento de sedação e recuperação, menos de uma hora na grande maioria dos casos. Os escores de qualidade de vida e dor serão avaliados por entrevista telefônica 72 horas após o procedimento de sedação.

Análise: A consulta estatística antes do lançamento do estudo foi obtida através do VCHRI Center for Clinical Epidemiology and Evaluation (C2E2).

Análise do desfecho primário:

A proporção do número de pacientes que sofrem um EA respiratório será relatada por grupo de tratamento. Será determinado um IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento. A igualdade das duas proporções será testada pelo teste exato de Fisher.

Análise de resultados secundários:

Qualidade da sedação. O número e a proporção de pacientes com RSS < 5 durante o procedimento ou que requerem sedação adicional a qualquer momento durante o procedimento serão relatados para cada grupo de tratamento. A igualdade das duas proporções será testada pelo teste exato de Fisher. Para todos os outros desfechos secundários, apenas análises descritivas são planejadas.

Análise dos resultados de segurança:

Frequências e porcentagens de complicações e eventos adversos (excluindo respiratórios) por grupo de tratamento serão relatados com IC de 95%.

Análises provisórias:

Não há análises intermediárias planejadas para eficácia ou segurança.

O teste de Mann-Whitney será utilizado para comparar as diferenças nos níveis de satisfação (medidos em escala ordinal) entre os grupos.

Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.