Ketofol vs Propofol för akutmottagningens processuella sedering och analgesi

Procedurell sedering och analgesi (PSA) för smärtsamma ingrepp är standardvården inom akutmedicin.

Det ideala PSA-medlet bör vara säkert, lätt att administrera, ge smärtlindring och minnesförlust med snabbt insättande, snabb återhämtning och ett minimum av negativa effekter. En mängd olika mediciner har studerats för procedurell sedering men ingen enskild medicin som används för närvarande uppfyller alla dessa kriterier. Två läkemedel som är välkända och ofta används för procedursedering är propofol och ketamin. Båda läkemedlen har visat sig vara mycket effektiva men var och en har viktiga begränsningar i akutpraxis. Propofol är känt för att orsaka andningsdepression, apné och hypotoni på ett dosberoende sätt. Ketamin uppvisar en längre återhämtningstid än propofol och patienter som får ketaminsedation är benägna att få kräkningar och obehagliga uppkomstreaktioner. Användningen av ketamin och propofol i kombination är teoretiskt övertygande eftersom de lugnande effekterna av propofol logiskt borde balansera de kväljande och psykomimetiska effekterna av ketamin medan förmågan att uppnå djup sedering med lägre doser av ketamin logiskt sett borde tillåta en kortare fysiologisk återhämtningstid jämfört med ketamin ensam. Dessutom ger ketamin en smärtstillande effekt som saknas med propofol och har visat sig vara säkrare än att använda opioidanalgesi som fentanyl när man överväger luftvägshändelser. Denna studie syftar till att utvärdera en ketamin-propofol-kombination som potentiellt ger effektiv procedurell sedering och smärtlindring samtidigt som patienter utsätts för mindre risker förknippade med andningsdepression, eftersom de olika effekterna av ketamin och propofol kan leda till färre biverkningar än endera medicinen som används ensam.

Propofol är ett icke-opioid, icke-barbiturat, lugnande-hypnotiskt medel vars önskvärda egenskaper inkluderar dess snabba insättande, korta verkningslängd och tillförlitlighet i att producera sedering. Det verkar också anti-emetiskt men har inga smärtstillande egenskaper. Biverkningar inkluderar dosrelaterad kardiovaskulär och andningsdepression och bradykardi. Denna dosberoende andningsdepression, apné och hypotoni kan utgöra hinder för den utbredda kliniska användbarheten av propofol. Dessutom kan avsaknaden av en analgetisk effekt göra det nödvändigt att använda andra medel för att ge smärtlindring under procedursedering. Användning av opioidanalgesi i samband med propofolsedation är välkänt för att öka risken för biverkningar i luftvägarna.

Ketamin är ett medel klassificerat som ett dissociativt lugnande medel och är känt för att ge effektiv och säker procedursedering med bevarande av luftvägsreflexer och andningsdrift. Användning av ketamin för svår akut smärta på akutmottagningen har visat sig minska opioidbehovet hos traumapatienter samt minska smärtan vid propofolinjektion. Under djup sedering med propofol resulterar användningen av subdissociativt ketamin för analgesi under procedursedering på akutmottagningen i färre biverkningar i luftvägarna än fentanyl. De huvudsakliga begränsningarna för användningen av enbart ketamin för procedursedering är dess längre återhämtningstid och förekomsten av dysforiska uppkomstreaktioner, särskilt hos vuxna.

Kombinationen av ketamin-propofol har använts framgångsrikt och säkert för en mängd olika ändamål, inklusive gynekologiska och oftalmologiska ingrepp, sedering för spinalbedövning och kardiovaskulära ingrepp hos både vuxna och barn. Ketamin och propofol blandade i samma spruta har visat sig vara säkra och effektiva i både operationssalen och på kontoret. Att kombinera ketamin med propofol tycks ge anestetisk synergi med ett utökat terapeutiskt index, vilket möjliggör induktion av anestesi och sedering vid doser som är mindre sannolikt att leda till andningsdepression. Således har kombinationen av ketamin och propofol fått intresse som en sederingskur för akutmottagningen som tillåter tillhandahållande av PSA med lägre läkemedelsdoser än vad som vanligtvis krävs för varje medel ensamt, vilket potentiellt kan resultera i färre biverkningar och kortare återhämtningstid. Propofol är ett kraftfullt lugnande medel och har anti-illamående egenskaper och tros sannolikt mildra de problematiska negativa psykomimetiska och kväljande effekterna av ketamin. Ketamin och propofol är kända för att vara fysiskt och kemiskt stabila när de blandas i polypropensprutor och blandningen visar stabila andnings- och hemodynamiska parametrar hos friska patienter under allmän anestesi. Användningen av ketamin och propofol i kombination i ED är begränsad. En pilotstudie av 20 barn visade att ketamin och propofol administrerade från separata sprutor till ED-patienter resulterade i tillförlitlig djup sedering med få negativa effekter. Prospektiva ED-fallserier hos barn och vuxna har visat att ketamin och propofol blandat i en enda spruta i ett 1:1-förhållande (så kallat "ketofol") verkar vara ett effektivt ED PSA-medel som tolereras väl och verkar säkert. Hittills har det inte gjorts någon randomiserad studie som jämför ketofol med en spruta med andra kända ED PSA-medel, så de teoretiska fördelarna med ketamin-propofol-kombinationen (ketofol) är ännu inte definitivt kända.

Metod Experimentell design: Denna studie kommer att vara en prospektiv, dubbelblind, randomiserad klinisk prövning. En systematisk genomgång av litteraturen om användning av propofol på akutmottagningens procedursedering med hjälp av explicita kriterier genomfördes. Försök valdes ut baserat på följande kriterier: 1) propofol enbart var det sederande medlet som användes, 2) Minst en 30 minuters "uttvättningsperiod" mellan användning av analgetikum före proceduren innan den procedurella sederingen påbörjades, 3) Propofol användes i en intermittent bolusteknik, 4) Patienter äldre än 14 år, 5) Studie publicerad mindre än 10 år tidigare, 6) Studie utförd på akutmottagningen.

Nio studier identifierades med totalt 1679 patienter. Dessa granskades med avseende på rapporterade luftvägshändelser baserat på Quebec Criteria-definitionerna för luftvägshändelser. Den sammansatta biverkningen av luftvägarna från dessa studier var 21 % (95 % KI 19,05 % till 22,95 %).

Den sammansatta Quebec Criteria biverkningsfrekvensen för studier av ketamin-propofolsedation bestämdes sedan från tillgänglig litteratur. Tre studier identifierades med en total inskrivning av 166 patienter. Luftvägshändelsedata från en prospektiv fallserie (n=328) utförd vid LGH inkluderades också. De sammanslagna resultaten gav en sammansatt frekvens av negativa luftvägar på 8 % (95 % KI 5,87 % till 10,73 %).

Baserat på dessa data (21 % händelsefrekvens i propofolarmen, 8 % förväntad händelsefrekvens i ketamin-propofolarmen), skulle 129 försökspersoner behövas i varje grupp (totalt 258 försökspersoner) för att ha 80 % förmåga att upptäcka en skillnad på denna magnitud eller större (alfa 0,05, dubbelsidig beräkning). Ytterligare 10 % registrering kommer att läggas till den totala registreringen för att kompensera för potentiella avhopp, vilket resulterar i en total urvalsstorlek på 284 försökspersoner (142 i varje arm). Skriftligt, informerat samtycke kommer att erhållas från alla patienter eller från en förälder/vårdnadshavare för personer under 18 år.

Inskrivningsprognos: Akutmottagningen på Lions Gate Hospital utför för närvarande i genomsnitt 55 procedursedationer per månad. Om man antar en inskrivningsfrekvens på 50 % (baserat på lokal erfarenhet av inskrivning i andra randomiserade studier med ED), skulle det förväntas att full studieregistrering skulle ske inom 12 månader.

Alla patienter kommer att få analgesi före proceduren efter bedömning av den behandlande läkaren. För inträde i studien kommer det att finnas en minsta 30-minuters "uttvättningsperiod" mellan analgetikaanvändning och början av den procedurella sederingen. Förseglade kuvert som innehåller en randomiserad tilldelning till antingen propofol-enbart eller ketamin-propofol kommer att förberedas med hjälp av en webbaserad slumptalsgenerator. Blockrandomisering kommer att göras (slumpmässiga blockstorlekar) för att säkerställa en ungefärlig tilldelning mellan studiens två armar under hela registreringen, vilket maximerar statistisk styrka om några oförutsedda händelser leder till att försöket avslutas innan registreringen avslutas. Data, inklusive korsningar eller kontaminering (som båda är ytterst osannolika) kommer att analyseras enligt en Intent to Treat-princip.

Identiska förberedda sprutor kommer att innehålla antingen propofol-enbart eller ketamin-propofolblandningar, framställda av utbildade och legitimerade sjuksköterskor. Läkemedel kommer att övervakas av akutmottagningens kliniska farmaceut. För att hjälpa till att blända kommer patienterna att bära reflekterande solglasögon för att dölja ögonrörelser (nystagmus - en känd effekt av ketamin) från studiens utredare.

Alla sederingar kommer att utföras under kontinuerlig kardiorespiratorisk övervakning enligt instruktionerna enligt Vancouver Coastal Health Authority Guidelines for Emergency Department Procedural Sedation and Analgesia. Alla förfaranden för sedering kommer att kräva närvaro av en certifierad akutläkare, legitimerad sjuksköterska och andningsterapeut. Vitala tecken inklusive hjärtfrekvens, andningsfrekvens, syremättnad och koldioxid vid sluttid kommer att övervakas kontinuerligt och registreras varannan minut. Blodtrycket kommer att registreras var 4:e minut.

Ett separat, standardiserat datablad kommer att användas för att samla in tidpunkten för administrering av studieläkemedlet, tidpunkten för procedurens start, tidpunkten för procedurens slutförande och tidpunkten för fysiologisk återhämtning. Återhämtningen kommer att bedömas efter avslutad procedur med hjälp av en modifierad Aldrete-skala varannan minut tills fullständig återhämtning, definierad som ett minsta kumulativt betyg på 8. Den behandlande läkaren kommer att bli ombedd att dokumentera eventuella komplikationer som inträffade under proceduren och om några ingrepp var nödvändiga. Sjuksköterskan som tar hand om patienten kommer också att bli ombedd att registrera eventuella biverkningar som inträffar under återhämtningsfasen. För att utvärdera framgången med studieblindning kommer den behandlande läkaren och sjuksköterskan vid slutet av varje sedering att uppmanas att oberoende gissa om patienten i fråga endast fick propofol eller ketamin-propofol. Primära och sekundära resultat kommer att bedömas under sederingsprocessen och återhämtningen, mindre än en timme i de allra flesta fall. Livskvalitet och smärtpoäng kommer att bedömas genom telefonintervju 72 timmar efter sederingen.

Analys: Statistisk konsultation före studiestarten erhölls genom VCHRI Center for Clinical Epidemiology and Evaluation (C2E2).

Analys av primärt resultat:

Antalet patienter som lider av en respiratorisk AE kommer att rapporteras per behandlingsgrupp. En 95 % CI för skillnaden mellan behandlingsgrupperna kommer att fastställas. Likheten mellan de två proportionerna kommer att testas med Fishers exakta test.

Analys av sekundära resultat:

Kvaliteten på sedering. Antalet och andelen patienter med RSS < 5 under ingreppet eller som behöver ytterligare sedering när som helst under ingreppet kommer att rapporteras för varje behandlingsgrupp. Likheten mellan de två proportionerna kommer att testas med Fishers exakta test. För alla andra sekundära resultat planeras endast beskrivande analyser.

Analys av säkerhetsresultat:

Frekvenser och procentandelar av komplikationer och biverkningar (exklusive andningsvägar) per behandlingsgrupp kommer att rapporteras med 95 % CI.

Interimsanalyser:

Det finns inga planerade interimsanalyser för vare sig effekt eller säkerhet.

Mann-Whitney-testet kommer att användas för att jämföra skillnader i nöjdhetsnivåer (mätt på en ordinalskala) mellan grupper.

Ett p-värde <0,05 anses vara statistiskt signifikant.