Ketofol versus Propofol voor procedurele sedatie en analgesie op de afdeling spoedeisende hulp

Procedurele sedatie en analgesie (PSA) voor pijnlijke procedures is de standaardbehandeling in de spoedeisende geneeskunde.

Het ideale PSA-middel moet veilig zijn, gemakkelijk toe te dienen, pijnstilling en geheugenverlies bieden met een snel begin, snel herstel en een minimum aan nadelige effecten. Een verscheidenheid aan medicijnen is onderzocht voor procedurele sedatie, maar geen enkel medicijn dat momenteel wordt gebruikt, voldoet aan al deze criteria. Twee medicijnen die bekend zijn en vaak worden gebruikt voor procedurele sedatie zijn propofol en ketamine. Van beide medicijnen is aangetoond dat ze zeer effectief zijn, maar elk heeft belangrijke beperkingen in de spoedeisende hulp. Van propofol is bekend dat het op dosisafhankelijke wijze ademhalingsdepressie, apneu en hypotensie veroorzaakt. Ketamine vertoont een langere hersteltijd dan propofol en patiënten die ketamine-sedatie krijgen, zijn vatbaar voor braken en onaangename reacties op het ontwaken. Het gebruik van ketamine en propofol in combinatie is theoretisch overtuigend, aangezien de sedatieve effecten van propofol logischerwijs de misselijkmakende en psychomimetische effecten van ketamine in evenwicht zouden moeten houden, terwijl het vermogen om diepe sedatie te bereiken met lagere doses ketamine logischerwijs een kortere fysiologische hersteltijd zou moeten toestaan ​​in vergelijking met ketamine alleen. Ook biedt ketamine een analgetisch effect dat afwezig is bij propofol en waarvan is aangetoond dat het veiliger is dan het gebruik van opioïde analgesie zoals fentanyl bij het overwegen van luchtweggebeurtenissen. Deze studie probeert een combinatie van ketamine en propofol te evalueren die mogelijk effectieve procedurele sedatie en analgesie biedt, terwijl patiënten worden blootgesteld aan minder risico's die samenhangen met ademhalingsdepressie, aangezien de differentiële effecten van ketamine en propofol tot minder bijwerkingen kunnen leiden dan elk afzonderlijk medicijn.

Propofol is een niet-opioïde, niet-barbituraat, sedativum-hypnoticum waarvan de gewenste eigenschappen het snelle begin, de korte werkingsduur en de betrouwbaarheid bij het produceren van sedatie omvatten. Het werkt ook anti-braakmiddel, maar heeft geen pijnstillende eigenschappen. Bijwerkingen zijn onder meer dosisgerelateerde cardiovasculaire en respiratoire depressie en bradycardie. Deze dosisafhankelijke ademhalingsdepressie, apneu en hypotensie kunnen belemmeringen vormen voor de wijdverbreide klinische bruikbaarheid van propofol. Bovendien kan het ontbreken van een analgetisch effect het gebruik van andere middelen noodzakelijk maken om pijn te verlichten tijdens procedurele sedatie. Het is algemeen bekend dat het gebruik van opioïde analgesie in combinatie met propofol-sedatie het risico op nadelige luchtweggebeurtenissen verhoogt.

Ketamine is een middel dat is geclassificeerd als een dissociatief sedativum en het is bekend dat het zorgt voor effectieve en veilige procedurele sedatie met behoud van luchtwegreflexen en ademhalingsaandrijving. Het is aangetoond dat het gebruik van ketamine voor ernstige acute pijn op de afdeling spoedeisende hulp de behoefte aan opioïden bij traumapatiënten vermindert en de pijn van propofol-injectie vermindert. Tijdens diepe sedatie met propofol resulteert het gebruik van subdissociatieve ketamine voor analgesie tijdens procedurele sedatie op de afdeling spoedeisende hulp in minder bijwerkingen aan de luchtwegen dan fentanyl. De belangrijkste beperkingen van het gebruik van alleen ketamine voor procedurele sedatie is de langere hersteltijd en de incidentie van dysfore reacties, vooral bij volwassenen.

De combinatie van ketamine en propofol is met succes en veilig gebruikt voor verschillende doeleinden, waaronder gynaecologische en oftalmologische procedures, sedatie voor spinale anesthesie en cardiovasculaire procedures bij zowel volwassenen als kinderen. Het is aangetoond dat ketamine en propofol gemengd in dezelfde spuit veilig en effectief zijn, zowel in de operatiekamer als op kantoor. Het combineren van ketamine met propofol lijkt anesthetische synergie te bieden met een bredere therapeutische index, waardoor de inductie van anesthesie en sedatie mogelijk is bij doses die minder snel leiden tot ademhalingsdepressie. Zo heeft de combinatie van ketamine en propofol belangstelling gekregen als een procedureel sedatieregime op de afdeling spoedeisende hulp dat de levering van PSA mogelijk maakt met behulp van medicijndoses die lager zijn dan normaal vereist zijn voor elk middel alleen, mogelijk resulterend in minder bijwerkingen en kortere hersteltijden. Propofol is een krachtig kalmerend middel en heeft anti-misselijkheid eigenschappen en men denkt dat het waarschijnlijk de problematische nadelige psychomimetische en misselijkmakende effecten van ketamine vermindert. Van ketamine en propofol is bekend dat ze fysisch en chemisch stabiel zijn wanneer ze worden gemengd in polypropyleen spuiten en het mengsel vertoont stabiele ademhalings- en hemodynamische parameters bij gezonde patiënten tijdens algemene anesthesie. Het gebruik van ketamine en propofol in combinatie op de SEH is beperkt. Een pilootstudie van 20 kinderen toonde aan dat ketamine en propofol, toegediend vanuit afzonderlijke spuiten aan SEH-patiënten, resulteerden in betrouwbare diepe sedatie met weinig bijwerkingen. Toekomstige gevallen van erectiestoornissen bij kinderen en volwassenen hebben aangetoond dat ketamine en propofol gemengd in een enkele injectiespuit in een verhouding van 1:1 (het zogenaamde "ketofol") een effectief ED-PSA-middel lijkt te zijn dat goed wordt verdragen en veilig lijkt. Tot op heden is er geen gerandomiseerde studie geweest waarin ketofol met een enkele spuit werd vergeleken met andere bekende ED PSA-middelen, dus de theoretische voordelen van de combinatie ketamine-propofol (ketofol) zijn nog niet definitief bekend.

Methodologie Experimenteel ontwerp: Deze studie zal een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie zijn. Er werd een systematische review uitgevoerd van de literatuur over het gebruik van propofol bij procedurele sedatie op de afdeling spoedeisende hulp met behulp van expliciete criteria. Proeven werden geselecteerd op basis van de volgende criteria: 1) propofol alleen was het gebruikte sedatiemiddel, 2) Ten minste 30 minuten "wash-out"-periode tussen pre-procedureel analgetisch gebruik vóór aanvang van procedurele sedatie, 3) Propofol gebruikt in een intermitterende bolustechniek, 4) Patiënten ouder dan 14 jaar, 5) Studie minder dan 10 jaar eerder gepubliceerd, 6) Studie uitgevoerd op de afdeling spoedeisende hulp.

Er werden negen onderzoeken geïdentificeerd met in totaal 1679 patiënten. Deze werden beoordeeld met betrekking tot gerapporteerde luchtweggebeurtenissen op basis van de Quebec Criteria-definities voor luchtweggebeurtenissen. Het samengestelde ongunstige luchtweggebeurtenis uit deze onderzoeken was 21% (95% BI 19,05% tot 22,95%).

Het samengestelde percentage bijwerkingen volgens de Quebec Criteria voor onderzoeken naar ketamine-propofol-sedatie werd vervolgens bepaald op basis van de beschikbare literatuur. Drie studies werden geïdentificeerd met een totale inschrijving van 166 patiënten. Luchtweggebeurtenisgegevens van een prospectieve casusreeks (n=328) uitgevoerd bij LGH waren ook opgenomen. De gepoolde resultaten leverden een samengesteld percentage ongunstige luchtweggebeurtenissen op van 8% (95% BI 5,87% tot 10,73%).

Op basis van deze gegevens (21% event rate in de propofol-arm, 8% verwacht event rate in de ketamine-propofol-arm), zouden 129 proefpersonen in elke groep nodig zijn (totaal 258 proefpersonen) om 80% power te hebben om een ​​verschil in deze grootte of groter (alfa 0,05, tweezijdige berekening). Een extra inschrijving van 10% zal worden toegevoegd aan de totale inschrijving om potentiële uitvallers te compenseren, wat resulteert in een totale steekproefomvang van 284 proefpersonen (142 in elke arm). Schriftelijke, geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle patiënten of van een ouder/voogd bij personen jonger dan 18 jaar.

Inschrijvingsprojectie: De afdeling spoedeisende hulp van het Lions Gate Hospital voert momenteel gemiddeld 55 procedurele sedaties per maand uit. Uitgaande van een inschrijvingspercentage van 50% (gebaseerd op lokale inschrijvingservaring in andere gerandomiseerde ED-onderzoeken), zou worden verwacht dat volledige studie-inschrijving binnen 12 maanden zou plaatsvinden.

Alle patiënten krijgen pre-procedurele analgesie naar goeddunken van de behandelend arts. Voor deelname aan het onderzoek zal er een "wash-out"-periode van minimaal 30 minuten zijn tussen het gebruik van analgetica en het begin van de procedurele sedatie. Verzegelde enveloppen met een willekeurige toewijzing aan propofol-alone of ketamine-propofol zullen worden voorbereid met behulp van een webgebaseerde random number generator. Blokrandomisatie zal worden uitgevoerd (willekeurige blokgroottes) om te zorgen voor een benadering van toewijzingen tussen de twee takken van de studie tijdens de inschrijving, waardoor de statistische power wordt gemaximaliseerd als onverwachte gebeurtenissen leiden tot beëindiging van de studie voordat de inschrijving is voltooid. Gegevens, inclusief cross-overs of besmetting (die beide buitengewoon onwaarschijnlijk zijn) zullen worden geanalyseerd volgens het Intent to Treat-principe.

Identieke, kant-en-klare spuiten bevatten propofol alleen of een ketamine-propofol-mengsel, bereid door getrainde en in dienst zijnde geregistreerde verpleegkundigen. Medicijnen worden gecontroleerd door de klinisch apotheker van de spoedeisende hulp. Om te helpen bij verblinding, zullen patiënten een reflecterende zonnebril dragen om oogbewegingen (nystagmus - een bekend effect van ketamine) van de onderzoekers te verbergen.

Alle sedaties zullen worden uitgevoerd onder continue cardiorespiratoire monitoring zoals aangegeven in de Vancouver Coastal Health Authority Guidelines for Emergency Department Procedurele sedatie en analgesie. Alle procedurele sedatiegebeurtenissen vereisen de aanwezigheid van een gecertificeerde spoedarts, geregistreerde verpleegkundige en ademhalingstherapeut. Vitale functies, waaronder hartslag, ademhalingsfrequentie, zuurstofverzadiging en koolstofdioxide aan het einde van de teugen, worden continu gecontroleerd en elke 2 minuten geregistreerd. Elke 4 minuten wordt de bloeddruk geregistreerd.

Er zal een afzonderlijk, gestandaardiseerd gegevensblad worden gebruikt om het tijdstip van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, het tijdstip van de start van de procedure, het tijdstip van voltooiing van de procedure en het tijdstip van fysiologisch herstel te verzamelen. Het herstel wordt beoordeeld na voltooiing van de procedure door het gebruik van een aangepaste Aldrete-schaal om de 2 minuten tot volledig herstel, gedefinieerd als een minimale cumulatieve score van 8. De behandelende arts zal worden gevraagd om eventuele complicaties die tijdens de procedure zijn opgetreden en eventuele interventies te documenteren. De verpleegster die voor de patiënt zorgt, zal ook gevraagd worden om eventuele bijwerkingen tijdens de herstelfase te noteren. Om het succes van de studieblindering te evalueren, wordt aan de behandelende arts en verpleegkundige na afloop van elke sedatie gevraagd om onafhankelijk van elkaar te raden of de patiënt in kwestie alleen propofol of ketamine-propofol heeft gekregen. Primaire en secundaire uitkomsten worden beoordeeld tijdens de sedatieprocedure en het herstel, in de overgrote meerderheid van de gevallen minder dan een uur. Kwaliteit van leven en pijnscores worden 72 uur na de sedatieprocedure beoordeeld door middel van een telefonisch interview.

Analyse: Statistisch advies voorafgaand aan de start van de studie werd verkregen via het VCHRI Centrum voor Klinische Epidemiologie en Evaluatie (C2E2).

Analyse van primaire uitkomst:

Het aantal patiënten dat lijdt aan een respiratoire AE zal worden gerapporteerd per behandelingsgroep. Er zal een 95%-BI worden bepaald voor het verschil tussen behandelingsgroepen. De gelijkheid van de twee verhoudingen wordt getest met behulp van Fisher's exact test.

Analyse van secundaire uitkomsten:

Kwaliteit van sedatie. Het aantal en het percentage patiënten met een RSS < 5 tijdens de procedure, of die op enig moment tijdens de procedure verdere sedatie nodig hebben, wordt gerapporteerd voor elke behandelingsgroep. De gelijkheid van de twee verhoudingen wordt getest met behulp van Fisher's exact test. Voor alle andere secundaire uitkomsten zijn alleen beschrijvende analyses gepland.

Analyse van veiligheidsresultaten:

Frequenties en percentages van complicaties en bijwerkingen (exclusief respiratoire) per behandelingsgroep worden gerapporteerd met 95% BI's.

Tussentijdse analyses:

Er zijn geen geplande tussentijdse analyses voor werkzaamheid of veiligheid.

De Mann-Whitney-test zal worden gebruikt om verschillen in tevredenheidsniveaus (gemeten op een ordinale schaal) tussen groepen te vergelijken.

Een p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.