Ketofol vs. Propofol für die prozedurale Sedierung und Analgesie in der Notaufnahme

Die prozedurale Sedierung und Analgesie (PSA) bei schmerzhaften Eingriffen ist der Behandlungsstandard in der Notfallmedizin.

Das ideale PSA-Mittel sollte sicher und einfach zu verabreichen sein, Analgesie und Amnesie mit schnellem Einsetzen, schneller Erholung und einem Minimum an Nebenwirkungen bereitstellen. Eine Vielzahl von Medikamenten wurde für die prozedurale Sedierung untersucht, aber kein einziges derzeit verwendetes Medikament erfüllt alle diese Kriterien. Zwei bekannte und häufig für die prozedurale Sedierung eingesetzte Medikamente sind Propofol und Ketamin. Beide Medikamente haben sich als hochwirksam erwiesen, aber jedes hat wichtige Einschränkungen in der Notfallpraxis. Es ist bekannt, dass Propofol dosisabhängig Atemdepression, Apnoe und Hypotonie verursacht. Ketamin zeigt eine längere Erholungszeit als Propofol und Patienten, die eine Ketamin-Sedierung erhalten, neigen zu Erbrechen und unangenehmen Aufwachreaktionen. Die Verwendung von Ketamin und Propofol in Kombination ist theoretisch überzeugend, da die sedierenden Wirkungen von Propofol die übelkeitserregenden und psychomimetischen Wirkungen von Ketamin logisch ausgleichen sollten, während die Fähigkeit, eine tiefe Sedierung mit niedrigeren Dosen von Ketamin zu erreichen, logischerweise eine kürzere physiologische Erholungszeit im Vergleich zu Ketamin ermöglichen sollte allein. Außerdem bietet Ketamin eine analgetische Wirkung, die bei Propofol fehlt, und es hat sich gezeigt, dass sie sicherer ist als die Verwendung von Opioid-Analgetika wie Fentanyl, wenn es um Atemwegsereignisse geht. Ziel dieser Studie ist es, eine Ketamin-Propofol-Kombination zu evaluieren, die möglicherweise eine wirksame prozedurale Sedierung und Analgesie bietet und Patienten gleichzeitig weniger Risiken im Zusammenhang mit Atemdepression aussetzt, da die unterschiedlichen Wirkungen von Ketamin und Propofol zu weniger unerwünschten Ereignissen führen können als die alleinige Anwendung beider Medikamente.

Propofol ist ein Nicht-Opioid-, Nicht-Barbiturat-, Sedativ-Hypnotikum, dessen wünschenswerte Eigenschaften sein schnelles Einsetzen, seine kurze Wirkungsdauer und seine Zuverlässigkeit bei der Erzeugung einer Sedierung umfassen. Es wirkt auch antiemetisch, hat aber keine analgetischen Eigenschaften. Zu den Nebenwirkungen zählen dosisabhängige Herz-Kreislauf- und Atemdepression sowie Bradykardie. Diese dosisabhängige Atemdepression, Apnoe und Hypotonie können Barrieren für die weit verbreitete klinische Verwendbarkeit von Propofol darstellen. Darüber hinaus kann das Fehlen einer analgetischen Wirkung die Verwendung anderer Mittel zur Schmerzlinderung während der prozeduralen Sedierung erforderlich machen. Es ist bekannt, dass die Anwendung von Opioid-Analgetika in Verbindung mit einer Propofol-Sedierung das Risiko unerwünschter Atemwegsereignisse erhöht.

Ketamin ist ein als dissoziatives Sedativum klassifiziertes Mittel, das bekanntermaßen eine wirksame und sichere prozedurale Sedierung mit Erhalt der Atemwegsreflexe und des Atemantriebs bietet. Es hat sich gezeigt, dass die Anwendung von Ketamin bei schweren akuten Schmerzen in der Notaufnahme den Bedarf an Opioiden bei Traumapatienten verringert und die Schmerzen bei der Propofol-Injektion verringert. Während der tiefen Sedierung mit Propofol führt die Verwendung von subdissoziativem Ketamin zur Analgesie während der Sedierung in der Notaufnahme zu weniger unerwünschten Atemwegsereignissen als Fentanyl. Die Haupteinschränkungen der alleinigen Anwendung von Ketamin zur prozeduralen Sedierung sind die längere Erholungszeit und das Auftreten von dysphorischen Emergenzreaktionen, insbesondere bei Erwachsenen.

Die Ketamin-Propofol-Kombination wurde erfolgreich und sicher für eine Vielzahl von Zwecken verwendet, darunter gynäkologische und ophthalmologische Verfahren, Sedierung für Spinalanästhesie und kardiovaskuläre Verfahren bei Erwachsenen und Kindern. Ketamin und Propofol gemischt in derselben Spritze haben sich sowohl im Operationssaal als auch in der Praxis als sicher und wirksam erwiesen. Die Kombination von Ketamin mit Propofol scheint eine anästhetische Synergie mit einem erweiterten therapeutischen Index bereitzustellen, was die Einleitung einer Anästhesie und Sedierung bei Dosen ermöglicht, die weniger wahrscheinlich zu einer Atemdepression führen. Daher hat die Kombination von Ketamin und Propofol Interesse als ein prozedurales Sedierungsschema in der Notaufnahme erhalten, das die Bereitstellung von PSA unter Verwendung von Arzneimitteldosen ermöglicht, die niedriger sind als normalerweise für jedes Mittel allein erforderlich, was möglicherweise zu weniger Nebenwirkungen und kürzeren Erholungszeiten führt. Propofol ist ein starkes Beruhigungsmittel und mit Eigenschaften gegen Übelkeit, und es wird angenommen, dass es wahrscheinlich die problematischen nachteiligen psychomimetischen und Übelkeit verursachenden Wirkungen von Ketamin mildert. Ketamin und Propofol sind bekanntermaßen physikalisch und chemisch stabil, wenn sie in Polypropylenspritzen gemischt werden, und die Mischung zeigt bei gesunden Patienten während der Vollnarkose stabile respiratorische und hämodynamische Parameter. Die Verwendung von Ketamin und Propofol in Kombination in der ED ist begrenzt. Eine Pilotstudie mit 20 Kindern zeigte, dass Ketamin und Propofol, die aus separaten Spritzen an ED-Patienten verabreicht wurden, zu einer zuverlässigen tiefen Sedierung mit wenigen Nebenwirkungen führten. Prospektive ED-Fallserien bei Kindern und Erwachsenen haben gezeigt, dass Ketamin und Propofol, gemischt in einer einzigen Spritze im Verhältnis 1:1 (sogenanntes "Ketofol"), ein wirksames ED-PSA-Mittel zu sein scheint, das gut verträglich ist und sicher erscheint. Bisher gab es keine randomisierte Studie, in der Ketofol in einer einzigen Spritze mit anderen bekannten ED-PSA-Mitteln verglichen wurde, daher sind die theoretischen Vorteile der Ketamin-Propofol-Kombination (Ketofol) noch nicht endgültig bekannt.

Methodik Experimentelles Design: Diese Studie wird eine prospektive, doppelblinde, randomisierte klinische Studie sein. Es wurde eine systematische Literaturrecherche zur Verwendung von Propofol in der Notfallsedierung unter Verwendung expliziter Kriterien durchgeführt. Die Studien wurden basierend auf den folgenden Kriterien ausgewählt: 1) Propofol allein war das verwendete Sedierungsmittel, 2) Mindestens 30-minütige "Auswasch"-Periode zwischen der analgetischen Anwendung vor dem Eingriff vor dem Beginn der Sedierung, 3) Propofol wurde intermittierend verwendet Bolustechnik, 4) Patienten älter als 14 Jahre, 5) Studie, die vor weniger als 10 Jahren veröffentlicht wurde, 6) Studie, die in der Notaufnahme durchgeführt wurde.

Es wurden neun Studien mit insgesamt 1679 Patienten identifiziert. Diese wurden in Bezug auf gemeldete Atemwegsereignisse auf der Grundlage der Definitionen der Quebec-Kriterien für Atemwegsereignisse überprüft. Das zusammengesetzte unerwünschte Atemwegsereignis aus diesen Studien betrug 21 % (95 % KI 19,05 % bis 22,95 %).

Die zusammengesetzte Häufigkeit unerwünschter Ereignisse gemäß den Quebec-Kriterien für Studien zur Ketamin-Propofol-Sedierung wurde dann anhand der verfügbaren Literatur bestimmt. Es wurden drei Studien mit insgesamt 166 Patienten identifiziert. Atemwegsereignisdaten aus einer prospektiven Fallserie (n = 328), die bei LGH durchgeführt wurde, wurden ebenfalls eingeschlossen. Die gepoolten Ergebnisse ergaben eine zusammengesetzte Rate unerwünschter Atemwegsereignisse von 8 % (95 % KI 5,87 % bis 10,73 %).

Basierend auf diesen Daten (21 % Ereignisrate im Propofol-Arm, 8 % erwartete Ereignisrate im Ketamin-Propofol-Arm) wären 129 Probanden in jeder Gruppe (insgesamt 258 Probanden) erforderlich, um eine Aussagekraft von 80 % zu haben, um einen Unterschied von zu erkennen dieser Größenordnung oder größer (Alpha 0,05, zweiseitige Berechnung). Eine zusätzliche Einschreibung von 10 % wird der Gesamteinschreibung hinzugefügt, um potenzielle Abbrecher auszugleichen, was zu einer Gesamtstichprobengröße von 284 Probanden (142 in jedem Arm) führt. Von allen Patienten oder von einem Elternteil/Erziehungsberechtigten unter 18 Jahren wird eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Aufnahmeprognose: Die Notaufnahme des Lions Gate Hospital führt derzeit durchschnittlich 55 Sedierungen pro Monat durch. Unter der Annahme einer Einschlussrate von 50 % (basierend auf der lokalen Einschreibungserfahrung in anderen randomisierten ED-Studien) wäre zu erwarten, dass die vollständige Einschreibung in die Studie innerhalb von 12 Monaten erfolgen würde.

Alle Patienten erhalten nach Ermessen des behandelnden Arztes eine präoperative Analgesie. Für den Eintritt in die Studie gibt es eine mindestens 30-minütige „Auswaschphase“ zwischen der analgetischen Anwendung und dem Beginn der Sedierung. Versiegelte Umschläge, die eine randomisierte Zuordnung entweder zu Propofol-allein oder zu Ketamin-Propofol enthalten, werden unter Verwendung eines webbasierten Zufallszahlengenerators vorbereitet. Es wird eine Block-Randomisierung durchgeführt (zufällige Blockgrößen), um eine ungefähre Zuordnung zwischen den beiden Armen der Studie während der gesamten Einschreibung sicherzustellen und so die statistische Aussagekraft zu maximieren, wenn unvorhergesehene Ereignisse zu einem Studienabbruch vor der vollständigen Einschreibung führen. Daten, einschließlich Überkreuzungen oder Kontaminationen (beide äußerst unwahrscheinlich) werden nach dem Prinzip „Intent to Treat“ analysiert.

Identische vorgefertigte Spritzen enthalten entweder Propofol allein oder eine Ketamin-Propofol-Mischung, zubereitet von ausgebildeten und berufstätigen Krankenpflegern. Medikamente werden vom klinischen Apotheker der Notaufnahme überwacht. Um die Verblindung zu unterstützen, tragen die Patienten eine reflektierende Sonnenbrille, um die Augenbewegungen (Nystagmus – eine bekannte Wirkung von Ketamin) vor den Studienärzten zu verbergen.

Alle Sedierungen werden unter kontinuierlicher kardiorespiratorischer Überwachung gemäß den Richtlinien der Vancouver Coastal Health Authority für prozedurale Sedierung und Analgesie in der Notaufnahme durchgeführt. Alle prozeduralen Sedierungsereignisse erfordern die Anwesenheit eines zertifizierten Notarztes, einer zugelassenen Krankenschwester und eines Atemtherapeuten. Vitalfunktionen wie Herzfrequenz, Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung und endexspiratorisches Kohlendioxid werden kontinuierlich überwacht und alle 2 Minuten aufgezeichnet. Der Blutdruck wird alle 4 Minuten aufgezeichnet.

Ein separates, standardisiertes Datenblatt wird verwendet, um den Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments, den Zeitpunkt des Beginns des Verfahrens, den Zeitpunkt des Abschlusses des Verfahrens und den Zeitpunkt der physiologischen Erholung zu erfassen. Die Erholung wird nach Abschluss des Verfahrens alle 2 Minuten anhand einer modifizierten Aldrete-Skala bis zur vollständigen Erholung bewertet, die als kumulative Mindestpunktzahl von 8 definiert ist. Der behandelnde Arzt wird gebeten, während des Eingriffs aufgetretene Komplikationen und notwendige Eingriffe zu dokumentieren. Die Pflegekraft, die sich um den Patienten kümmert, wird auch gebeten, alle unerwünschten Ereignisse aufzuzeichnen, die während der Genesungsphase aufgetreten sind. Um den Erfolg der Studienverblindung zu evaluieren, werden am Ende jeder Sedierung der behandelnde Arzt und die Krankenschwester gebeten, unabhängig zu raten, ob der betreffende Patient nur Propofol oder Ketamin-Propofol erhalten hat. Die primären und sekundären Ergebnisse werden im Verlauf des Sedierungsverfahrens und der Genesung beurteilt, in der überwiegenden Mehrheit der Fälle weniger als eine Stunde. Lebensqualität und Schmerzwerte werden 72 Stunden nach dem Sedierungsverfahren per Telefoninterview bewertet.

Analyse: Statistische Konsultationen vor Studienstart wurden durch das VCHRI Center for Clinical Epidemiology and Evaluation (C2E2) eingeholt.

Analyse des primären Ergebnisses:

Der Zahlenanteil der Patienten, die an einer respiratorischen AE leiden, wird nach Behandlungsgruppe angegeben. Ein 95 %-KI für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen wird bestimmt. Die Gleichheit der beiden Anteile wird mit dem exakten Test von Fisher getestet.

Analyse sekundärer Ergebnisse:

Qualität der Sedierung. Für jede Behandlungsgruppe werden die Anzahl und der Anteil der Patienten mit einem RSS < 5 während des Eingriffs oder einer weiteren Sedierung während des Eingriffs angegeben. Die Gleichheit der beiden Anteile wird mit dem exakten Test von Fisher getestet. Für alle anderen sekundären Endpunkte sind nur deskriptive Analysen geplant.

Analyse der Sicherheitsergebnisse:

Häufigkeiten und Prozentsätze von Komplikationen und unerwünschten Ereignissen (außer Atemwegserkrankungen) nach Behandlungsgruppe werden mit 95 %-KI angegeben.

Zwischenanalysen:

Es sind keine Zwischenanalysen zur Wirksamkeit oder Sicherheit geplant.

Der Mann-Whitney-Test wird verwendet, um Unterschiede im Zufriedenheitsgrad (gemessen auf einer Ordinalskala) zwischen Gruppen zu vergleichen.

Ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.