Ketofol vs Propofol til proceduremæssig sedation og smertelindring på akutafdelingen

Procedurel sedation og analgesi (PSA) til smertefulde procedurer er standarden for pleje i akutmedicin.

Det ideelle PSA-middel skal være sikkert, let at administrere, give analgesi og hukommelsestab med hurtig indtræden, hurtig bedring og et minimum af bivirkninger. En række forskellige medikamenter er blevet undersøgt til procedurel sedation, men ingen enkelt medicin, der anvendes i øjeblikket, opfylder alle disse kriterier. To medikamenter, der er velkendte og ofte bruges til procedurel sedation, er propofol og ketamin. Begge medikamenter har vist sig at være yderst effektive, men hver har vigtige begrænsninger i akut praksis. Propofol er kendt for at forårsage respirationsdepression, apnø og hypotension på en dosisafhængig måde. Ketamin udviser en længere restitutionstid end propofol, og patienter, der får ketamin-sedation, er tilbøjelige til at få opkastning og ubehagelige fremkomstreaktioner. Brugen af ​​ketamin og propofol i kombination er teoretisk overbevisende, da de beroligende virkninger af propofol logisk burde balancere de kvalmende og psykomimetiske virkninger af ketamin, mens evnen til at opnå dyb sedation med lavere doser af ketamin logisk set bør tillade en kortere fysiologisk restitutionstid sammenlignet med ketamin alene. Ligeledes giver ketamin en smertestillende effekt, der er fraværende med propofol og har vist sig at være sikrere end at bruge opioidanalgesi såsom fentanyl, når man overvejer luftvejshændelser. Denne undersøgelse søger at evaluere en ketamin-propofol-kombination, der potentielt giver effektiv procedurel sedation og analgesi, samtidig med at patienter udsættes for mindre risici forbundet med respirationsdepression, da de forskellige virkninger af ketamin og propofol kan føre til færre bivirkninger end begge lægemidler, der anvendes alene.

Propofol er et nonopioid, ikke-barbiturat, beroligende-hypnotisk middel, hvis ønskelige egenskaber omfatter dets hurtige indtræden, korte virkningsvarighed og pålidelighed til at frembringe sedation. Det virker også anti-emetikum, men har ingen smertestillende egenskaber. Bivirkninger omfatter dosisrelateret kardiovaskulær og respiratorisk depression og bradykardi. Denne dosisafhængige respirationsdepression, apnø og hypotension kan udgøre barrierer for den udbredte kliniske anvendelighed af propofol. Derudover kan manglen på en analgetisk effekt nødvendiggøre brugen af ​​andre midler til at give smertelindring under procedurel sedation. Brugen af ​​opioidanalgesi i forbindelse med propofol-sedation er velkendt for at øge risikoen for uønskede luftvejshændelser.

Ketamin er et middel klassificeret som et dissociativt beroligende middel og er kendt for at give effektiv og sikker procedurel sedation med bevarelse af luftvejsreflekser og respirationsdrift. Brugen af ​​ketamin til svære akutte smerter i akutmodtagelsen har vist sig at reducere opioidbehovet hos traumepatienter samt reducere smerten ved propofol-injektion. Under dyb sedation med propofol resulterer brugen af ​​subdissociativ ketamin til analgesi under proceduresedation på akutafdelingen i færre uønskede luftvejshændelser end fentanyl. De vigtigste begrænsninger ved brugen af ​​ketamin alene til procedurel sedation er dens længere restitutionstid og forekomsten af ​​dysforiske opståede reaktioner, især hos voksne.

Ketamin-propofol kombination er blevet brugt med succes og sikkert til en række forskellige formål, herunder gynækologiske og oftalmologiske procedurer, sedation til spinal anæstesi og kardiovaskulære procedurer hos både voksne og børn. Ketamin og propofol blandet i samme sprøjte har vist sig at være sikkert og effektivt både på operationsstuen og på kontoret. Kombination af ketamin med propofol ser ud til at give anæstetisk synergi med et udvidet terapeutisk indeks, hvilket muliggør induktion af anæstesi og sedation ved doser, der er mindre tilbøjelige til at føre til respirationsdepression. Kombinationen af ​​ketamin og propofol har således fået interesse som et proceduremæssigt sedationsregime på akutafdelingen, der tillader levering af PSA ved anvendelse af lægemiddeldoser, der er lavere end typisk krævet for hvert middel alene, hvilket potentielt kan resultere i færre bivirkninger og kortere restitutionstider. Propofol er et potent beroligende middel og med anti-kvalme egenskaber og menes sandsynligvis at afbøde de problematiske negative psykomimetiske og kvalmende virkninger af ketamin. Ketamin og propofol er kendt for at være fysisk og kemisk stabile, når de blandes i polypropylensprøjter, og blandingen viser stabile respiratoriske og hæmodynamiske parametre hos raske patienter under generel anæstesi. Brugen af ​​ketamin og propofol i kombination i ED er begrænset. En pilotundersøgelse af 20 børn viste, at ketamin og propofol administreret fra separate sprøjter til ED-patienter resulterede i pålidelig dyb sedation med få bivirkninger. Prospektive ED-caseserier hos børn og voksne har vist, at ketamin og propofol blandet i en enkelt sprøjte i et 1:1-forhold (såkaldt "ketofol") ser ud til at være et effektivt ED PSA-middel, der tolereres godt og virker sikkert. Til dato har der ikke været nogen randomiseret undersøgelse, der sammenligner ketofol med en enkelt sprøjte med andre kendte ED PSA-midler, hvorfor de teoretiske fordele ved ketamin-propofol-kombinationen (ketofol) endnu ikke er endeligt kendte.

Metode Eksperimentelt design: Denne undersøgelse vil være et prospektivt, dobbeltblindt, randomiseret klinisk forsøg. En systematisk gennemgang af litteraturen om brug af propofol i procedurel sedation på skadestuen ved hjælp af eksplicitte kriterier blev udført. Forsøg blev udvalgt ud fra følgende kriterier: 1) propofol alene var det sedationsmiddel, der blev anvendt, 2) Mindst en 30 minutters "udvaskningsperiode" mellem præ-procedurel smertestillende brug før påbegyndelse af procedurel sedation, 3) Propofol brugt i en intermitterende bolusteknik, 4) Patienter over 14 år, 5) Undersøgelse offentliggjort mindre end 10 år tidligere, 6) Undersøgelse udført på skadestuen.

Ni undersøgelser blev identificeret med i alt 1679 patienter. Disse blev gennemgået med hensyn til rapporterede luftvejshændelser baseret på Quebec Criteria-definitionerne for luftvejshændelser. Den sammensatte uønskede luftvejshændelse fra disse undersøgelser var 21 % (95 % CI 19,05 % til 22,95 %).

Den sammensatte Quebec Criteria-bivirkningsrate for undersøgelser af ketamin-propofol-sedation blev derefter bestemt ud fra den tilgængelige litteratur. Tre undersøgelser blev identificeret med en samlet indskrivning på 166 patienter. Luftvejshændelsesdata fra en prospektiv case-serie (n=328) udført ved LGH blev også inkluderet. De samlede resultater gav en sammensat uønsket luftvejshændelsesrate på 8 % (95 % CI 5,87 % til 10,73 %).

Baseret på disse data (21 % hændelsesrate i propofol-armen, 8 % forventet hændelsesrate i ketamin-propofol-armen) ville der være behov for 129 forsøgspersoner i hver gruppe (i alt 258 forsøgspersoner) for at have 80 % evne til at påvise en forskel på denne størrelse eller større (alfa 0,05, tosidet beregning). Yderligere 10 % tilmelding vil blive tilføjet til den samlede tilmelding for at opveje potentielle frafald, hvilket resulterer i en samlet stikprøvestørrelse på 284 forsøgspersoner (142 i hver arm). Skriftligt, informeret samtykke vil blive indhentet fra alle patienter eller fra en forælder/værge hos dem under 18 år.

Tilmeldingsprojektion: Akutafdelingen på Lions Gate Hospital udfører i øjeblikket et gennemsnit på 55 proceduremæssige sederinger om måneden. Forudsat en tilmeldingsrate på 50 % (baseret på lokal tilmeldingserfaring i andre randomiserede forsøg med ED), ville det forventes, at fuld studietilmelding ville finde sted inden for 12 måneder.

Alle patienter vil modtage analgesi før proceduren efter den behandlende læges skøn. For at deltage i undersøgelsen vil der være en minimum 30-minutters "udvaskningsperiode" mellem brug af smertestillende medicin og påbegyndelsen af ​​den proceduremæssige sedation. Forseglede kuverter indeholdende en randomiseret tildeling til enten propofol-alene eller ketamin-propofol vil blive fremstillet ved hjælp af en webbaseret tilfældig talgenerator. Blokrandomisering vil blive udført (tilfældige blokstørrelser) for at sikre en omtrentlig tildeling mellem de to arme af undersøgelsen under hele tilmeldingen, og dermed maksimere den statistiske styrke, hvis nogen uforudsete hændelser fører til forsøgsafslutning før fuldstændig tilmelding. Data, herunder krydsninger eller kontaminering (som begge er yderst usandsynlige) vil blive analyseret efter et Intent to Treat-princip.

Identiske præ-forberedte sprøjter vil indeholde enten propofol-alene eller ketamin-propofol-blanding, fremstillet af uddannede og servicerede registrerede sygeplejersker. Medicin vil blive overvåget af akutmodtagelsens kliniske farmaceut. For at hjælpe med at blænde vil patienterne bære reflekterende solbriller for at skjule øjenbevægelser (nystagmus - en kendt effekt af ketamin) fra undersøgelsens efterforskere.

Alle sedationer vil blive udført under kontinuerlig kardiorespiratorisk overvågning som anvist under Vancouver Coastal Health Authority Guidelines for Emergency Department Procedural Sedation and Analgesi. Alle proceduremæssige sedationsbegivenheder kræver deltagelse af en certificeret akutlæge, registreret sygeplejerske og åndedrætsterapeut. Vitale tegn, herunder hjertefrekvens, respirationsfrekvens, iltmætning og kuldioxid ved endetid vil blive overvåget kontinuerligt og registreret hvert 2. minut. Blodtrykket vil blive målt hvert 4. minut.

Et separat, standardiseret datablad vil blive brugt til at indsamle tidspunktet for administration af studielægemidlet, tidspunktet for procedurens start, tidspunktet for procedurens afslutning og tidspunktet for fysiologisk restitution. Restitution vil blive vurderet efter afslutning af proceduren ved brug af en modificeret Aldrete-skala hvert 2. minut indtil fuld restitution, defineret som en minimum kumulativ score på 8. Den behandlende læge vil blive bedt om at dokumentere eventuelle komplikationer, der opstod under proceduren, og hvis der var behov for indgreb. Sygeplejersken, der tager sig af patienten, vil også blive bedt om at registrere eventuelle uønskede hændelser, der opstår i genopretningsfasen. For at evaluere succesen af ​​undersøgelsesblænding vil den behandlende læge og sygeplejerske ved afslutningen af ​​hver sedation blive bedt om uafhængigt at gætte, om den pågældende patient modtog kun propofol eller ketamin-propofol. Primære og sekundære resultater vil blive vurderet i løbet af sedationsproceduren og bedring, mindre end en time i langt de fleste tilfælde. Livskvalitet og smertescore vil blive vurderet ved telefoninterview 72 timer efter sedationsproceduren.

Analyse: Statistisk konsultation forud for undersøgelsens lancering blev indhentet gennem VCHRI Center for Clinical Epidemiology and Evaluation (C2E2).

Analyse af primært resultat:

Antallet af patienter, der lider af en respiratorisk AE, vil blive rapporteret efter behandlingsgruppe. En 95 % CI for forskellen mellem behandlingsgrupper vil blive bestemt. Ligheden mellem de to proportioner vil blive testet ved hjælp af Fishers eksakte test.

Analyse af sekundære resultater:

Kvaliteten af ​​sedation. Antallet og andelen af ​​patienter med en RSS < 5 under proceduren eller som kræver yderligere sedation på et hvilket som helst tidspunkt under proceduren vil blive rapporteret for hver behandlingsgruppe. Ligheden mellem de to proportioner vil blive testet ved hjælp af Fishers eksakte test. For alle andre sekundære resultater er der kun planlagt deskriptive analyser.

Analyse af sikkerhedsresultater:

Hyppigheder og procenter af komplikationer og uønskede hændelser (eksklusive luftveje) efter behandlingsgruppe vil blive rapporteret med 95 % CI'er.

Midlertidige analyser:

Der er ingen planlagte interimsanalyser for hverken effekt eller sikkerhed.

Mann-Whitney testen vil blive brugt til at sammenligne forskelle i tilfredshedsniveauer (målt på en ordinal skala) mellem grupper.

En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.