Ketofol vs Propofol per la sedazione procedurale e l'analgesia del pronto soccorso

La sedazione e l'analgesia procedurale (PSA) per le procedure dolorose è lo standard di cura nella medicina d'urgenza.

L'agente PSA ideale dovrebbe essere sicuro, facile da somministrare, fornire analgesia e amnesia con rapida insorgenza, rapido recupero e un minimo di effetti avversi. Una varietà di farmaci è stata studiata per la sedazione procedurale, ma nessun singolo farmaco attualmente utilizzato soddisfa tutti questi criteri. Due farmaci ben noti e spesso utilizzati per la sedazione procedurale sono il propofol e la ketamina. Entrambi i farmaci hanno dimostrato di essere altamente efficaci, ma ognuno ha importanti limiti nella pratica di emergenza. È noto che il propofol causa depressione respiratoria, apnea e ipotensione in modo dose-dipendente. La ketamina mostra un tempo di recupero più lungo rispetto al propofol e i pazienti che ricevono la sedazione con ketamina sono soggetti a vomito e spiacevoli reazioni di emergenza. L'uso di ketamina e propofol in combinazione è teoricamente convincente in quanto gli effetti sedativi del propofol dovrebbero logicamente bilanciare gli effetti nauseabondi e psicomimetici della ketamina, mentre la capacità di ottenere una sedazione profonda con dosi più basse di ketamina dovrebbe logicamente consentire un tempo di recupero fisiologico più breve rispetto alla ketamina. da solo. Inoltre, la ketamina fornisce un effetto analgesico che è assente con il propofol e si è dimostrato più sicuro rispetto all'uso di analgesici oppioidi come il fentanil quando si considerano gli eventi delle vie aeree. Questo studio cerca di valutare una combinazione ketamina-propofol che potenzialmente fornisca un'efficace sedazione procedurale e analgesia esponendo i pazienti a minori rischi associati alla depressione respiratoria poiché gli effetti differenziali di ketamina e propofol possono portare a un minor numero di eventi avversi rispetto a entrambi i farmaci usati da soli.

Il propofol è un agente sedativo-ipnotico non oppioide, non barbiturico le cui proprietà desiderabili includono la rapida insorgenza, la breve durata d'azione e l'affidabilità nel produrre sedazione. Agisce anche come antiemetico ma non ha proprietà analgesiche. Gli effetti avversi includono depressione cardiovascolare e respiratoria correlata alla dose e bradicardia. Questa depressione respiratoria, apnea e ipotensione dose-dipendenti possono presentare ostacoli alla diffusa utilità clinica del propofol. Inoltre, la mancanza di un effetto analgesico può richiedere l'uso di altri agenti per fornire sollievo dal dolore durante la sedazione procedurale. È noto che l'uso dell'analgesia con oppioidi in combinazione con la sedazione con propofol aumenta il rischio di eventi avversi delle vie aeree.

La ketamina è un agente classificato come sedativo dissociativo ed è noto per fornire una sedazione procedurale efficace e sicura con la conservazione dei riflessi delle vie aeree e del drive respiratorio. È stato dimostrato che l'uso di ketamina per il dolore acuto grave nel pronto soccorso riduce il fabbisogno di oppioidi nei pazienti traumatizzati e riduce il dolore dell'iniezione di propofol. Durante la sedazione profonda con propofol, l'uso della ketamina sub-dissociativa per l'analgesia durante la sedazione procedurale del pronto soccorso determina un minor numero di eventi avversi delle vie aeree rispetto al fentanil. I principali limiti dell'uso della ketamina da sola per la sedazione procedurale sono il suo tempo di recupero più lungo e l'incidenza di reazioni di emergenza disforica, specialmente negli adulti.

La combinazione ketamina-propofol è stata utilizzata con successo e in sicurezza per una varietà di scopi, tra cui procedure ginecologiche e oftalmologiche, sedazione per l'anestesia spinale e procedure cardiovascolari sia negli adulti che nei bambini. La ketamina e il propofol miscelati nella stessa siringa si sono dimostrati sicuri ed efficaci sia in sala operatoria che in ufficio. La combinazione di ketamina e propofol sembra fornire una sinergia anestetica con un indice terapeutico ampliato, consentendo l'induzione dell'anestesia e della sedazione a dosi che hanno meno probabilità di portare a depressione respiratoria. Pertanto, la combinazione di ketamina e propofol ha suscitato interesse come regime di sedazione procedurale del dipartimento di emergenza che consente la fornitura di PSA utilizzando dosi di farmaco inferiori a quelle tipicamente richieste per ciascun agente da solo, con il risultato potenzialmente di minori effetti avversi e tempi di recupero più brevi. Il propofol è un potente sedativo e con proprietà anti-nausea e si ritiene che probabilmente mitighi i problematici effetti psicomimetici e nauseabondi della ketamina. È noto che la ketamina e il propofol sono fisicamente e chimicamente stabili se miscelati in siringhe di polipropilene e la miscela mostra parametri respiratori ed emodinamici stabili in pazienti sani durante l'anestesia generale. L'uso di ketamina e propofol in combinazione nell'ED è limitato. Uno studio pilota su 20 bambini ha mostrato che la ketamina e il propofol somministrati da siringhe separate a pazienti affetti da ED hanno prodotto una sedazione profonda affidabile con pochi effetti avversi. Prospettive serie di casi di DE nei bambini e negli adulti hanno dimostrato che la ketamina e il propofol miscelati in una singola siringa in un rapporto 1:1 (il cosiddetto "ketofol") sembrano essere un efficace agente PSA per la DE che è ben tollerato e sembra sicuro. Ad oggi, non è stato condotto alcuno studio randomizzato che confrontasse il chetofol a siringa singola con altri agenti ED PSA noti, quindi i vantaggi teorici della combinazione ketamina-propofol (ketofol) non sono ancora definitivamente noti.

Metodologia Disegno sperimentale: questo studio sarà uno studio clinico prospettico, in doppio cieco, randomizzato. È stata effettuata una revisione sistematica della letteratura sull'uso del propofol nella sedazione procedurale del pronto soccorso utilizzando criteri espliciti. Gli studi sono stati selezionati in base ai seguenti criteri: 1) il solo propofol era l'agente sedativo utilizzato, 2) un periodo di "washout" di almeno 30 minuti tra l'uso di analgesici pre-procedurali prima dell'inizio della sedazione procedurale, 3) il propofol utilizzato in modo intermittente tecnica del bolo, 4) Pazienti di età superiore a 14 anni, 5) Studio pubblicato meno di 10 anni prima, 6) Studio eseguito in Pronto Soccorso.

Sono stati identificati nove studi per un totale di 1679 pazienti. Questi sono stati rivisti rispetto agli eventi delle vie aeree segnalati sulla base delle definizioni dei criteri del Quebec per gli eventi delle vie aeree. L'evento avverso composito delle vie aeree da questi studi è stato del 21% (IC 95% da 19,05% a 22,95%).

Il tasso composito di eventi avversi secondo i Quebec Criteria per gli studi sulla sedazione ketamina-propofol è stato quindi determinato dalla letteratura disponibile. Sono stati identificati tre studi con un arruolamento totale di 166 pazienti. Sono stati inclusi anche i dati sugli eventi delle vie aeree da una serie di casi prospettici (n=328) eseguiti presso LGH. I risultati aggregati hanno prodotto un tasso composito di eventi avversi delle vie aeree dell'8% (IC 95% da 5,87% a 10,73%).

Sulla base di questi dati (tasso di eventi del 21% nel braccio propofol, tasso di eventi previsti dell'8% nel braccio ketamina-propofol), sarebbero necessari 129 soggetti in ciascun gruppo (in totale 258 soggetti) per avere l'80% di capacità di rilevare una differenza di questa magnitudine o maggiore (alfa 0,05, calcolo a due code). Un'ulteriore iscrizione del 10% verrà aggiunta all'iscrizione totale per compensare potenziali abbandoni, risultando in una dimensione totale del campione di 284 soggetti (142 in ciascun braccio). Il consenso scritto e informato sarà ottenuto da tutti i pazienti o da un genitore/tutore in quelli di età inferiore ai 18 anni.

Proiezione delle iscrizioni: il pronto soccorso del Lions Gate Hospital attualmente esegue una media di 55 sedazioni procedurali al mese. Supponendo un tasso di arruolamento del 50% (basato sull'esperienza di arruolamento locale in altri studi randomizzati ED), ci si aspetterebbe che l'arruolamento completo dello studio avvenisse entro 12 mesi.

Tutti i pazienti riceveranno analgesia pre-procedurale a discrezione del medico curante. Per l'ingresso nello studio ci sarà un periodo minimo di "washout" di 30 minuti tra l'uso di analgesici e l'inizio della sedazione procedurale. Saranno preparate buste sigillate contenenti un'assegnazione casuale al solo propofol o alla ketamina-propofol utilizzando un generatore di numeri casuali basato sul web. Verrà eseguita la randomizzazione a blocchi (dimensioni dei blocchi casuali) per garantire un'allocazione approssimativa tra i due rami dello studio durante l'arruolamento, massimizzando così il potere statistico se eventuali eventi imprevisti portano alla conclusione della sperimentazione prima del completamento dell'arruolamento. I dati, inclusi incroci o contaminazioni (entrambi estremamente improbabili) saranno analizzati in base al principio dell'intento di trattare.

Le siringhe pre-preparate identiche conterranno solo propofol o una miscela di ketamina-propofol, preparata da infermiere registrate addestrate e in servizio. I farmaci saranno supervisionati dal farmacista clinico del pronto soccorso. Per assistere nell'accecamento, i pazienti indosseranno occhiali da sole riflettenti per oscurare i movimenti oculari (nistagmo - un effetto noto della ketamina) dai ricercatori dello studio.

Tutte le sedazioni verranno eseguite sotto monitoraggio cardiorespiratorio continuo come indicato dalle linee guida dell'autorità sanitaria costiera di Vancouver per la sedazione procedurale e l'analgesia del dipartimento di emergenza. Tutti gli eventi di sedazione procedurale richiedono la presenza di un medico di emergenza certificato, un'infermiera registrata e un terapista respiratorio. I segni vitali tra cui frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno e anidride carbonica di fine espirazione saranno monitorati continuamente e registrati ogni 2 minuti. La pressione sanguigna verrà registrata ogni 4 minuti.

Verrà utilizzata una scheda dati separata e standardizzata per raccogliere l'ora della somministrazione del farmaco in studio, l'ora dell'inizio della procedura, l'ora del completamento della procedura e l'ora del recupero fisiologico. Il recupero sarà valutato dopo il completamento della procedura mediante l'uso di una scala Aldrete modificata ogni 2 minuti fino al completo recupero, definito come un punteggio cumulativo minimo di 8. Al medico curante verrà chiesto di documentare eventuali complicanze verificatesi durante la procedura e se si sono resi necessari eventuali interventi. All'infermiere che si prende cura del paziente verrà inoltre chiesto di registrare eventuali eventi avversi verificatisi durante la fase di recupero. Per valutare il successo dello studio in cieco, al termine di ogni sedazione verrà chiesto al medico curante e all'infermiere di indovinare autonomamente se il paziente in questione ha ricevuto solo propofol o ketamina-propofol. Gli esiti primari e secondari saranno valutati durante il corso della procedura di sedazione e recupero, meno di un'ora nella stragrande maggioranza dei casi. La qualità della vita e i punteggi del dolore saranno valutati mediante colloquio telefonico 72 ore dopo la procedura di sedazione.

Analisi: la consultazione statistica prima del lancio dello studio è stata ottenuta tramite il Centro VCHRI per l'epidemiologia e la valutazione clinica (C2E2).

Analisi dell'outcome primario:

La proporzione numerica di pazienti che soffrono di un AE respiratorio sarà riportata per gruppo di trattamento. Verrà determinato un IC del 95% per la differenza tra i gruppi di trattamento. L'uguaglianza delle due proporzioni verrà verificata mediante il test esatto di Fisher.

Analisi degli esiti secondari:

Qualità della sedazione. Il numero e la proporzione di pazienti con un RSS <5 durante la procedura o che richiedono ulteriore sedazione in qualsiasi momento durante la procedura saranno riportati per ciascun gruppo di trattamento. L'uguaglianza delle due proporzioni verrà verificata mediante il test esatto di Fisher. Per tutti gli altri esiti secondari sono previste solo analisi descrittive.

Analisi dei risultati di sicurezza:

Verranno riportate le frequenze e le percentuali di complicanze ed eventi avversi (esclusi quelli respiratori) per gruppo di trattamento con IC al 95%.

Analisi provvisorie:

Non sono previste analisi intermedie né per l'efficacia né per la sicurezza.

Il test di Mann-Whitney sarà utilizzato per confrontare le differenze nei livelli di soddisfazione (misurati su una scala ordinale) tra i gruppi.

Un valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.