Klinisk studie av Vorinostat i kombinasjon med etoposid hos pediatriske pasienter < 21 år ved diagnose med refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Fase I-komponent: Histologisk bekreftelse av residiverende/refraktære solide svulster, inkludert svulster i sentralnervesystemet som ikke har respondert på standardbehandling, utviklet seg til tross for standardbehandling, eller som standardbehandling ikke eksisterer for. Pasienter med diffust pontine gliom er ikke pålagt å ha histologisk bekreftelse på sykdom, og er kvalifisert for radiologisk bekreftelse. Fase II-komponent: populasjonen vil være begrenset til residiverende/refraktære sarkomer
• Pasienten må være mellom 4-21 år på tidspunktet for studieregistrering. Det vil bli gjort en innsats for å rekruttere pasienter <13 år, slik at tilstrekkelig informasjon om de biologiske effektene av dette middelet hos yngre pasienter kan oppnås.
• Pasienten må ha Karnofsky > eller = til 60 % for pasienter >10 år; Lansky Play Scale > eller = til til 60 for barn < eller = til 10 år
• Pasienten må ha en forventet levetid på > 8 uker.
• Det er ingen grense for antall tidligere behandlingsregimer forutsatt at ytelsesstatus og forventet levealder oppfyller kriteriene ovenfor.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 / mcL
• Blodplater ≥100 000 / mcL (transfusjon ikke tillatt)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL kvalifikasjoner (transfusjon tillatt)
• Koagulasjonsprotrombintid eller INR ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN)
• Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5x institusjonell ULN. eller beregnet kreatininclearance Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN Pasienter som ikke oppfyller disse kriteriene må ha en direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• AST (SGOT) og ALT (SGPT) alkalisk fosfatase (leverfraksjon)

  ≤ 2,5 x ULN. Hvis ASAT eller ALAT er > 2,5 x ULN, bør leverfraksjonen av alkalisk fosfatase være ≤ 2,5 x ULN

• Fase I-komponent: Pasienter kan ha målbar eller ikke-målbar sykdom. Fase II-komponent: Pasienter kan kun ha målbar sykdom.
• Pasienten må ikke ha vedvarende toksisitet fra tidligere behandling > eller = til grad 2 med unntak av hematologiske indekser (dvs. hemoglobin, WBC, ANC, ALC).
• For kvinner i fertil alder må en negativ serumgraviditetstest dokumenteres innen 72 timer etter å ha mottatt den første dosen med vorinostat.
• Pasienten, eller pasientens juridiske representant, har frivillig sagt ja til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke 2 adekvate barriereprevensjonsmetoder for å forhindre graviditet eller samtykke i å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien, fra og med besøk 1.
• Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under hele studien.
• Tidligere terapi: Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Det må ha gått minst 2 uker siden administrering av tidligere behandling. Seks uker må ha gått siden administrering av nitrosourea eller mitomycin C. Det må ha gått syv dager siden administrering av G-CSF og/eller GM-CSF.
• Biologiske midler: Minst 14 dager må ha gått siden fullført behandling med et biologisk middel som et monoklonalt antistoff. Det skal ha gått sju dager siden siste dose med retinoider.
• Strålebehandling (XRT): > eller = til 2 uker må ha gått for lokal XRT (liten port); > eller = til 6 måneder må ha gått hvis tidligere stråling til > eller = til 50 % av bekkenet eller hvis annen betydelig benmargsstråling, inkludert bestråling av hele kroppen.
• Pasienten må kunne svelge kapsler.
• Pasienten må ha en tilgjengelig arkiv-/forbehandlingsblokk eller fersk tumorbiopsi for at molekylær profilering skal kunne utføres.

Ekskluderingskriterier:

• En pasient som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:
• Pasienter som for øyeblikket deltar eller har deltatt i en studie med en undersøkelsesforbindelse eller enhet innen 4 uker etter initial dosering med studiemedikamenter.
• Pasienter med tidligere behandling med HDAC-hemmere (f. SNDX-275/entinostat, LAQ-824, LBH589, PXD-101/belinostat, etc). Pasienter som har fått valproinsyre vil bli ekskludert fra denne studien.
• Pasienter med ikke-CNS primære svulster som har kjente hjernemetastaser eller symptomatisk CNS-sykdom (f. kranialnerveabnormiteter) uten cytologisk abnormitet i CSF bør utelukkes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og kjente tilbøyelighet til utvikling av progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Pasienter med metastaserende CNS-svulster vil ikke utelukkes fra å delta i denne studien kun i fase I-komponenten.
• Pasienter som tidligere har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon eller allogen transplantasjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom eller omstendigheter som kan begrense overholdelse av studiekravene, inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv bakteriell eller soppinfeksjon, akutt eller kronisk graft versus host sykdom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner .
• Pasienter som er gravide eller ammer, eller forventer å bli gravide innen den anslåtte varigheten av studien. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med vorinostat, vil ammende pasienter bli ekskludert fra denne studien.
• Pasienter kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positive.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor komponentene i studiemedikamentene eller deres analoger.
• Pasienter med symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En pasient som er klinisk stabil etter behandling for disse tilstandene er kvalifisert.
• Pasienter som er på tidspunktet for å signere informert samtykke, en vanlig bruker av ulovlige stoffer, rusmisbrukere eller som har en nylig historie med narkotika- eller alkoholmisbruk.
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt B eller C.
• Pasienter som har en historie med gastrointestinal kirurgi eller andre prosedyrer som etter etterforskeren kan forstyrre absorpsjon eller svelging av studiemedikamentet.
• Pasienter som ikke er i stand til å ta eller tolerere orale medisiner på kontinuerlig basis.
• Pasienter med en tidligere malignitet i anamnesen som har gjennomgått potensielt kurativ terapi uten bevis for den sykdommen på fem år, eller pasienter som anses som lav risiko for tilbakefall av hans/hennes behandlende lege, har tillatelse til å melde seg inn.