Estudo Clínico de Vorinostat em Combinação com Etoposídeo em Pacientes Pediátricos < 21 Anos no Diagnóstico de Tumores Sólidos Refratários

Critério de inclusão:

• Componente de Fase I: confirmação histológica de tumores sólidos recidivantes/refratários, incluindo tumores do sistema nervoso central que falharam em responder à terapia padrão, progrediram apesar da terapia padrão ou para os quais a terapia padrão não existe. Pacientes com glioma pontino difuso não precisam ter confirmação histológica da doença e são elegíveis com confirmação radiológica. Componente Fase II: a população será restrita a sarcomas recidivantes/refratários
• O paciente deve ter entre 4 e 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo. Esforços serão feitos para inscrever pacientes <13 anos de idade para que informações adequadas sobre os efeitos biológicos desse agente em pacientes mais jovens possam ser obtidas.
• O paciente deve ter Karnofsky > ou = a 60% para pacientes >10 anos de idade; Lansky Play Scale > ou = a a 60 para crianças < ou = a 10 anos de idade
• O paciente deve ter uma expectativa de vida > 8 semanas.
• Não há limite para o número de regimes de tratamento anteriores, desde que o status de desempenho e a expectativa de vida atendam aos critérios acima.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 / mcL
• Plaquetas ≥100.000 / mcL (transfusão não permitida)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL qualificações (transfusão permitida)
• Coagulação Tempo de Protrombina ou INR ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)
• Creatinina sérica ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5x LSN institucional. ou depuração de creatinina calculada A depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN Pacientes que não atendem a este critério devem ter bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN

• AST (SGOT) e ALT (SGPT) Fosfatase Alcalina (fração hepática)

  ≤ 2,5 x LSN. Se AST ou ALT for > 2,5 x LSN, a fração hepática da Fosfatase Alcalina deve ser ≤ 2,5 x LSN

• Componente da Fase I: Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável. Componente da Fase II: Os pacientes podem ter apenas doença mensurável.
• O paciente não deve ter toxicidades persistentes da terapia anterior > ou = para Grau 2, com exceção dos índices hematológicos (ou seja, hemoglobina, WBC, ANC, ALC).
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico negativo deve ser documentado dentro de 72 horas após receber a primeira dose de vorinostat.
• O paciente, ou seu representante legal, concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de contracepção de barreira adequados para prevenir a gravidez ou concordar em se abster de atividade heterossexual durante todo o estudo, começando na visita 1.
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo.
• Terapia prévia: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde a administração da terapia anterior. Devem ter decorrido seis semanas desde a administração de nitrosouréias ou mitomicina C. Devem ter decorrido sete dias desde a administração de G-CSF e/ou GM-CSF.
• Agentes biológicos: Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico, como um anticorpo monoclonal. Sete dias devem ter se passado desde a última dose de retinóides.
• Radioterapia (XRT): > ou = a 2 semanas devem ter decorrido para XRT local (porta pequena); > ou = a 6 meses deve ter decorrido se a radiação anterior para > ou = a 50% da pelve ou se outra irradiação substancial da medula óssea, incluindo irradiação total do corpo.
• O paciente deve ser capaz de engolir as cápsulas.
• O paciente deve ter um bloco de arquivo/pré-tratamento disponível ou biópsia de tumor fresco para que o perfil molecular seja realizado.

Critério de exclusão:

• Um paciente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não é elegível para participar deste estudo:
• Pacientes que atualmente participam ou participaram de um estudo com um composto ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a dosagem inicial com os medicamentos do estudo.
• Pacientes com história prévia de tratamento com inibidores de HDAC (por exemplo, SNDX-275/entinostat, LAQ-824, LBH589, PXD-101/belinostat, etc). Os pacientes que receberam ácido valpróico serão excluídos deste estudo.
• Pacientes com tumores primários não SNC que tenham metástases cerebrais conhecidas ou doença sintomática do SNC (p. anormalidades do nervo craniano) sem anormalidade citológica no LCR devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e propensão conhecida para o desenvolvimento de disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Pacientes com tumores metastáticos do SNC não serão excluídos da inscrição neste estudo apenas no componente de fase I.
• Pacientes que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco ou transplante alogênico.
• Doença intercorrente não controlada ou circunstâncias que podem limitar a conformidade com os requisitos do estudo, incluindo, mas não se limitando a: infecção bacteriana ou fúngica contínua ou ativa, doença aguda ou crônica do enxerto versus hospedeiro, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais .
• Pacientes grávidas ou amamentando, ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com vorinostat, as pacientes lactantes serão excluídas deste estudo.
• Pacientes sabidamente positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida aos componentes das drogas do estudo ou seus análogos.
• Pacientes com ascite sintomática ou derrame pleural. Um paciente que está clinicamente estável após o tratamento para essas condições é elegível.
• Pacientes que, no momento da assinatura do consentimento informado, são usuários regulares de qualquer droga ilícita, abusador de substâncias ou que tenham histórico recente de abuso de drogas ou álcool.
• Pacientes com histórico conhecido de hepatite B ou C.
• Pacientes com histórico de cirurgia gastrointestinal ou outros procedimentos que possam, na opinião do investigador, interferir na absorção ou deglutição do medicamento do estudo.
• Pacientes incapazes de tomar ou tolerar medicações orais de forma contínua.
• Pacientes com histórico de malignidade anterior que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por cinco anos ou pacientes considerados de baixo risco de recorrência por seu médico assistente podem se inscrever.