Klinisk studie av Vorinostat i kombination med etoposid hos pediatriska patienter < 21 år vid diagnos med refraktära solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Fas I-komponent: Histologisk bekräftelse av recidiverande/refraktära solida tumörer, inklusive tumörer i centrala nervsystemet som inte har svarat på standardterapi, fortskridit trots standardterapi eller för vilka standardterapi inte existerar. Patienter med diffust pontint gliom behöver inte ha histologisk bekräftelse på sjukdomen och är berättigade till röntgenbekräftelse. Fas II-komponent: populationen kommer att begränsas till recidiverande/refraktära sarkom
• Patienten måste vara mellan 4-21 år vid tidpunkten för studieregistreringen. Ansträngningar kommer att göras för att registrera patienter <13 år så att adekvat information om de biologiska effekterna av detta medel hos yngre patienter kan erhållas.
• Patienten måste ha Karnofsky > eller = till 60 % för patienter >10 år; Lansky Play Scale > eller = till till 60 för barn < eller = till 10 år
• Patienten måste ha en förväntad livslängd på > 8 veckor.
• Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingsregimer förutsatt att prestationsstatus och förväntad livslängd uppfyller kriterierna ovan.
• Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1000 / mcL
• Trombocyter ≥100 000 / mcL (transfusion ej tillåten)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL kvalifikationer (transfusion tillåten)
• Koagulationsprotrombintid eller INR ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN)
• Serumkreatinin ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer > 1,5x institutionell ULN. eller beräknat kreatininclearance Kreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard.
• Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN Patienter som inte uppfyller dessa kriterier måste ha ett direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• AST (SGOT) och ALT (SGPT) alkaliskt fosfatas (leverfraktion)

  ≤ 2,5 x ULN. Om ASAT eller ALAT är > 2,5 x ULN, bör leverfraktionen av alkaliskt fosfatas vara ≤ 2,5 x ULN

• Fas I-komponent: Patienter kan ha mätbar eller icke-mätbar sjukdom. Fas II-komponent: Patienter får endast ha en mätbar sjukdom.
• Patienten får inte ha några bestående toxiciteter från tidigare behandling > eller = till grad 2 med undantag för hematologiska index (d.v.s. hemoglobin, WBC, ANC, ALC).
• För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt serumgraviditetstest dokumenteras inom 72 timmar efter att ha fått den första dosen av vorinostat.
• Patienten, eller patientens juridiska ombud, har frivilligt gått med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda 2 adekvata preventivmetoder för att förhindra graviditet eller samtycka till att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien, med början med besök 1.
• Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela studien.
• Tidigare terapi: Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 2 veckor måste ha förflutit sedan tidigare behandling. Sex veckor måste ha förflutit sedan administrering av nitrosoureas eller mitomycin C. Sju dagar måste ha förflutit sedan administreringen av G-CSF och/eller GM-CSF.
• Biologiska medel: Minst 14 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med ett biologiskt medel såsom en monoklonal antikropp. Sju dagar måste ha förflutit sedan den senaste dosen av retinoider.
• Strålbehandling (XRT): > eller = till 2 veckor måste ha förflutit för lokal XRT (liten port); > eller = till 6 månader måste ha förflutit om tidigare strålning till > eller = till 50 % av bäckenet eller om annan betydande benmärgsstrålning, inklusive strålning från hela kroppen.
• Patienten måste kunna svälja kapslar.
• Patienten måste ha ett tillgängligt arkiv-/förbehandlingsblock eller färsk tumörbiopsi för att molekylär profilering ska kunna utföras.

Exklusions kriterier:

• En patient som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigad att delta i denna studie:
• Patienter som för närvarande deltar eller har deltagit i en studie med en undersökningssubstans eller enhet inom 4 veckor efter initial dosering med studieläkemedel.
• Patienter med tidigare behandling med HDAC-hämmare (t.ex. SNDX-275/entinostat, LAQ-824, LBH589, PXD-101/belinostat, etc). Patienter som har fått valproinsyra kommer att uteslutas från denna studie.
• Patienter med icke-CNS primära tumörer som har kända hjärnmetastaser eller symptomatisk CNS-sjukdom (t. kranialnervavvikelser) utan cytologisk abnormitet i CSF bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och kända benägenhet för utveckling av progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med metastaserande CNS-tumörer kommer inte att uteslutas från att delta i denna studie endast i fas I-komponenten.
• Patienter som tidigare har genomgått autolog stamcellstransplantation eller allogen transplantation.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller omständigheter som kan begränsa efterlevnaden av studiekraven inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv bakteriell eller svampinfektion, akut eller kronisk transplantat-mot-värdsjukdom, symtomatisk hjärtsvikt, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer .
• Patienter som är gravida eller ammar, eller som förväntar sig att bli gravida inom den beräknade varaktigheten av studien. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med vorinostat, kommer ammande patienter att exkluderas från denna studie.
• Patienter kända för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positiva.
• Patienter med känd överkänslighet mot komponenterna i studieläkemedlen eller deras analoger.
• Patienter med symptomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd är berättigad.
• Patienter som vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke är en regelbunden användare av alla olagliga droger, missbrukare eller som nyligen har haft drog- eller alkoholmissbruk.
• Patienter med en känd historia av hepatit B eller C.
• Patienter som har en historia av gastrointestinala kirurgiska ingrepp eller andra ingrepp som enligt utredaren kan störa absorptionen eller sväljningen av studieläkemedlet.
• Patienter som inte kan ta eller tolerera orala mediciner kontinuerligt.
• Patienter med en tidigare malignitet i anamnesen som har genomgått potentiellt botande terapi utan tecken på den sjukdomen på fem år eller patienter som bedöms som låg risk för återfall av sin behandlande läkare tillåts anmäla sig.