Klinisk undersøgelse af Vorinostat i kombination med etoposid hos pædiatriske patienter < 21 år ved diagnose med refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Fase I-komponent: Histologisk bekræftelse af recidiverende/refraktære solide tumorer, herunder tumorer i centralnervesystemet, som ikke har reageret på standardbehandling, udviklet sig på trods af standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes standardterapi. Patienter med diffust pontin gliom skal ikke have histologisk bekræftelse af sygdommen og er berettiget til radiologisk bekræftelse. Fase II-komponent: populationen vil være begrænset til recidiverende/refraktære sarkomer
• Patienten skal være mellem 4-21 år på tidspunktet for studietilmelding. Der vil blive gjort en indsats for at indskrive patienter <13 år, således at tilstrækkelig information om de biologiske virkninger af dette middel hos yngre patienter kan opnås.
• Patienten skal have Karnofsky > eller = til 60 % for patienter >10 år; Lansky Play Scale > eller = til til 60 for børn < eller = til 10 år
• Patienten skal have en forventet levetid på > 8 uger.
• Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingsregimer, forudsat at præstationsstatus og forventet levetid opfylder ovenstående kriterier.
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 / mcL
• Blodplader ≥100.000 / mcL (transfusion ikke tilladt)
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL kvalifikationer (transfusion tilladt)
• Koagulationsprotrombintid eller INR ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN)
• Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer > 1,5x institutionel ULN. eller beregnet kreatininclearance Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.
• Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN Patienter, der ikke opfylder disse kriterier, skal have en Direct bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• AST (SGOT) og ALT (SGPT) alkalisk fosfatase (leverfraktion)

  ≤ 2,5 x ULN. Hvis ASAT eller ALAT er > 2,5 x ULN, bør leverfraktionen af ​​alkalisk fosfatase være ≤ 2,5 x ULN

• Fase I-komponent: Patienter kan have målbar eller ikke-målbar sygdom. Fase II-komponent: Patienter må kun have målbar sygdom.
• Patienten må ikke have vedvarende toksicitet fra tidligere behandling > eller = til grad 2 med undtagelse af hæmatologiske indekser (dvs. hæmoglobin, WBC, ANC, ALC).
• For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ serumgraviditetstest dokumenteres inden for 72 timer efter modtagelse af den første dosis vorinostat.
• Patienten, eller patientens juridiske repræsentant, har frivilligt sagt ja til at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 passende barrierepræventionsmetoder for at forhindre graviditet eller acceptere at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under hele undersøgelsen, startende med besøg 1.
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed.
• Forudgående terapi: Patienter skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Der skal være gået mindst 2 uger siden indgivelsen af ​​tidligere behandling. Der skal være gået seks uger siden administration af nitrosourea eller mitomycin C. Der skal være gået syv dage siden administration af G-CSF og/eller GM-CSF.
• Biologiske agenser: Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel såsom et monoklonalt antistof. Der skal være gået syv dage siden sidste dosis retinoider.
• Strålebehandling (XRT): > eller = til 2 uger skal være forløbet for lokal XRT (lille port); > eller = til 6 måneder skal være forløbet, hvis forudgående stråling til > eller = til 50 % af bækkenet, eller hvis anden væsentlig knoglemarvsbestråling, herunder total kropsbestråling.
• Patienten skal være i stand til at sluge kapsler.
• Patienten skal have en tilgængelig arkiverings-/forbehandlingsblok eller frisk tumorbiopsi for at kunne udføre molekylær profilering.

Ekskluderingskriterier:

• En patient, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificeret til at deltage i denne undersøgelse:
• Patienter, der i øjeblikket deltager eller har deltaget i en undersøgelse med en undersøgelsesforbindelse eller -anordning inden for 4 uger efter indledende dosering med undersøgelseslægemidler.
• Patienter med tidligere behandling med HDAC-hæmmere (f. SNDX-275/entinostat, LAQ-824, LBH589, PXD-101/belinostat osv.). Patienter, der har fået valproinsyre, vil blive udelukket fra denne undersøgelse.
• Patienter med ikke-CNS primære tumorer, som har kendte hjernemetastaser eller symptomatisk CNS-sygdom (f. kranienerveabnormaliteter) uden cytologisk abnormitet i CSF bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose og kendte tilbøjelighed til udvikling af progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med metastaserende CNS-tumorer vil ikke blive udelukket fra kun at deltage i denne undersøgelse i fase I-komponenten.
• Patienter, der tidligere har gennemgået autolog stamcelletransplantation eller allogen transplantation.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom eller omstændigheder, der kan begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv bakteriel eller svampeinfektion, akut eller kronisk graft versus host sygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer .
• Patienter, der er gravide eller ammer, eller som forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af undersøgelsen. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med vorinostat, vil ammende patienter blive udelukket fra denne undersøgelse.
• Patienter, der vides at være humane immundefektvirus (HIV)-positive.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelseslægemidlerne eller deres analoger.
• Patienter med symptomatisk ascites eller pleural effusion. En patient, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande, er berettiget.
• Patienter, der er på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke, en regelmæssig bruger af ulovlige stoffer, stofmisbrugere eller som har en nylig historie med stof- eller alkoholmisbrug.
• Patienter med en kendt historie med hepatitis B eller C.
• Patienter, som tidligere har haft gastrointestinale kirurgiske indgreb eller andre procedurer, der efter investigatorens mening kan forstyrre absorptionen eller indtagelsen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der ikke er i stand til at tage eller tolerere oral medicin på en kontinuerlig basis.
• Patienter med en tidligere malignitet i anamnesen, som har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på den pågældende sygdom i fem år, eller patienter, som vurderes at have lav risiko for tilbagefald af hans/hendes behandlende læge, har tilladelse til at tilmelde sig.