Estudio clínico de vorinostat en combinación con etopósido en pacientes pediátricos < 21 años al momento del diagnóstico con tumores sólidos refractarios

Criterios de inclusión:

• Componente de fase I: confirmación histológica de tumores sólidos en recaída/refractarios, incluidos los tumores del sistema nervioso central que no respondieron a la terapia estándar, progresaron a pesar de la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar. No se requiere que los pacientes con glioma pontino difuso tengan confirmación histológica de la enfermedad y son elegibles con confirmación radiológica. Componente Fase II: la población estará restringida a sarcomas recidivantes/refractarios
• El paciente debe tener entre 4 y 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio. Se harán esfuerzos para reclutar pacientes <13 años de edad para que se pueda obtener información adecuada sobre los efectos biológicos de este agente en pacientes más jóvenes.
• El paciente debe tener Karnofsky > o = al 60% para pacientes >10 años de edad; Escala de juego de Lansky > o = a 60 para niños < o = a 10 años de edad
• El paciente debe tener una esperanza de vida > 8 semanas.
• No hay límite para la cantidad de regímenes de tratamiento previos, siempre que el estado funcional y la expectativa de vida cumplan con los criterios anteriores.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 / mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL (transfusión no permitida)
• Calificaciones de hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusión permitida)
• Tiempo de protrombina de coagulación o INR ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional. o aclaramiento de creatinina calculado El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN Los pacientes que no cumplan con este criterio deben tener una bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN

• AST (SGOT) y ALT (SGPT) Fosfatasa alcalina (fracción hepática)

  ≤ 2,5 x LSN. Si AST o ALT es > 2,5 x ULN, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina debe ser ≤ 2,5 x ULN

• Componente de fase I: los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible. Componente de fase II: los pacientes solo pueden tener una enfermedad medible.
• El paciente no debe tener toxicidades persistentes de la terapia anterior > o = a Grado 2 con la excepción de los índices hematológicos (es decir, hemoglobina, WBC, ANC, ALC).
• Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores a la recepción de la primera dosis de vorinostat.
• El paciente, o el representante legal del paciente, ha aceptado participar voluntariamente al dar su consentimiento informado por escrito.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo o aceptar abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio, comenzando con la visita 1.
• Los pacientes varones deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio.
• Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
• Quimioterapia mielosupresora: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde la administración de la terapia anterior. Deben haber transcurrido seis semanas desde la administración de nitrosoureas o mitomicina C. Deben haber transcurrido siete días desde la administración de G-CSF y/o GM-CSF.
• Agentes biológicos: Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico como un anticuerpo monoclonal. Deben haber transcurrido siete días desde la última dosis de retinoides.
• Radioterapia (XRT): > o = a 2 semanas deben haber transcurrido para XRT local (puerto pequeño); > o = a 6 meses deben haber transcurrido si la radiación previa a > o = al 50% de la pelvis o si otra irradiación sustancial de la médula ósea, incluida la irradiación corporal total.
• El paciente debe poder tragar las cápsulas.
• El paciente debe tener disponible un bloque de archivo/pretratamiento o una biopsia de tumor fresco para realizar el perfil molecular.

Criterio de exclusión:

• Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en este estudio:
• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación inicial con los medicamentos del estudio.
• Pacientes con antecedentes de tratamiento con inhibidores de HDAC (p. SNDX-275/entinostat, LAQ-824, LBH589, PXD-101/belinostat, etc.). Los pacientes que hayan recibido ácido valproico serán excluidos de este estudio.
• Pacientes con tumores primarios no del SNC que tienen metástasis cerebrales conocidas o enfermedad sintomática del SNC (p. anomalías de los nervios craneales) sin anomalías citológicas en el LCR deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y a su propensión conocida al desarrollo de disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con tumores metastásicos del SNC no serán excluidos de la inscripción en este estudio solo en el componente de fase I.
• Pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante autólogo de células madre o un trasplante alogénico.
• Enfermedad o circunstancias intercurrentes no controladas que podrían limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluidas, entre otras: infección bacteriana o fúngica activa o en curso, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales .
• Pacientes que están embarazadas o amamantando, o que esperan concebir dentro de la duración prevista del estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con vorinostat, las pacientes lactantes serán excluidas de este estudio.
• Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos del estudio o sus análogos.
• Pacientes con ascitis sintomática o derrame pleural. Un paciente que está clínicamente estable después del tratamiento para estas condiciones es elegible.
• Pacientes que al momento de firmar el consentimiento informado sean usuarios habituales de alguna droga ilícita, adictos a sustancias o que tengan antecedentes recientes de abuso de drogas o alcohol.
• Pacientes con antecedentes conocidos de Hepatitis B o C.
• Pacientes que tengan antecedentes de cirugía gastrointestinal u otros procedimientos que, en opinión del investigador, puedan interferir con la absorción o deglución del fármaco del estudio.
• Pacientes que no pueden tomar o tolerar medicamentos orales de forma continua.
• Se permite la inscripción de pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna previa que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante cinco años o pacientes que su médico tratante considere de bajo riesgo de recurrencia.