Клиническое исследование вориностата в комбинации с этопозидом у детей младше 21 года с диагнозом рефрактерных солидных опухолей

Критерии включения:

• Компонент фазы I: гистологическое подтверждение рецидивирующих/резистентных солидных опухолей, включая опухоли центральной нервной системы, которые не отвечают на стандартную терапию, прогрессируют, несмотря на стандартную терапию, или для которых стандартная терапия не существует. Пациентам с диффузной глиомой моста не требуется гистологическое подтверждение заболевания, и они имеют право на рентгенологическое подтверждение. Компонент фазы II: популяция будет ограничена рецидивирующими/рефрактерными саркомами.
• На момент зачисления в исследование пациенту должно быть от 4 до 21 года. Будут предприняты усилия для включения пациентов в возрасте до 13 лет, чтобы можно было получить адекватную информацию о биологических эффектах этого агента у более молодых пациентов.
• Пациент должен иметь Карновский > или = до 60% для пациентов старше 10 лет; Шкала Лански > или = до 60 для детей < или = до 10 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть > 8 недель.
• Количество предшествующих схем лечения не ограничено при условии, что общее состояние здоровья и ожидаемая продолжительность жизни соответствуют вышеуказанным критериям.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл (переливание запрещено)
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл квалификации (переливание разрешено)
• Коагуляционное протромбиновое время или МНО ≤ 1,5-кратного верхнего предела нормы (ВГН)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5x верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5x ВГН в стационаре. или рассчитанный клиренс креатинина Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН У пациентов, которые не соответствуют этим критериям, прямой билирубин должен быть ≤ 1,5 x ВГН.

• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) Щелочная фосфатаза (печеночная фракция)

  ≤ 2,5 х ВГН. Если АСТ или АЛТ > 2,5 х ВГН, то печеночная фракция щелочной фосфатазы должна быть ≤ 2,5 х ВГН.

• Компонент фазы I: у пациентов может быть измеримое или неизмеримое заболевание. Компонент фазы II: у пациентов может быть только измеримое заболевание.
• У пациента не должно быть стойкой токсичности от предшествующей терапии > или = до степени 2, за исключением гематологических показателей (т. гемоглобин, лейкоциты, ANC, ALC).
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови должен быть задокументирован в течение 72 часов после получения первой дозы вориностата.
• Пациент или законный представитель пациента добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие.
• Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать 2 адекватных барьерных метода контрацепции для предотвращения беременности или согласиться воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования, начиная с визита 1.
• Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на время исследования.
• Предыдущая терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• Миелосупрессивная химиотерапия: должно пройти не менее 2 недель с момента введения предыдущей терапии. С момента введения нитрозомочевины или митомицина С должно пройти шесть недель. С момента введения Г-КСФ и/или ГМ-КСФ должно пройти семь дней.
• Биологические агенты: с момента завершения терапии биологическим агентом, таким как моноклональное антитело, должно пройти не менее 14 дней. С момента последней дозы ретиноидов должно пройти семь дней.
• Лучевая терапия (XRT): > или = должно пройти до 2 недель для локальной XRT (малый порт); > или = до 6 месяцев должно пройти, если предыдущее облучение > или = 50% таза или если другое существенное облучение костного мозга, включая облучение всего тела.
• Пациент должен уметь глотать капсулы.
• У пациента должен быть доступный архивный/предварительный блок или свежая биопсия опухоли для выполнения молекулярного профиля.

Критерий исключения:

• Пациент, отвечающий любому из следующих критериев, не имеет права участвовать в этом исследовании:
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании с исследуемым соединением или устройством в течение 4 недель после первоначального введения исследуемых препаратов.
• Пациенты с предшествующим лечением ингибиторами HDAC (например, SNDX-275/энтиностат, LAQ-824, LBH589, PXD-101/белиностат и т.д.). Пациенты, получавшие вальпроевую кислоту, будут исключены из этого исследования.
• Пациенты с первичными опухолями вне ЦНС, у которых есть известные метастазы в головной мозг или симптоматическое заболевание ЦНС (например, аномалии черепных нервов) без цитологических аномалий в спинномозговой жидкости должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и известной склонности к развитию прогрессирующей неврологической дисфункции, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с метастатическими опухолями ЦНС не будут исключены из включения в это исследование только в компоненте фазы I.
• Пациенты, перенесшие ранее аутологичную трансплантацию стволовых клеток или аллогенную трансплантацию.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или обстоятельства, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, включая, помимо прочего: текущую или активную бактериальную или грибковую инфекцию, острую или хроническую болезнь «трансплантат против хозяина», симптоматическую застойную сердечную недостаточность, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации. .
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери вориностатом, пациенты в период лактации будут исключены из этого исследования.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с известной повышенной чувствительностью к компонентам исследуемых препаратов или их аналогам.
• Пациенты с симптоматическим асцитом или плевральным выпотом. Пациент, который клинически стабилен после лечения этих состояний, имеет право на участие.
• Пациенты, которые на момент подписания информированного согласия регулярно употребляют любые запрещенные наркотики, злоупотребляют психоактивными веществами или имеют недавнюю историю злоупотребления наркотиками или алкоголем.
• Пациенты с известной историей гепатита B или C.
• Пациенты, у которых в анамнезе были операции на желудочно-кишечном тракте или другие процедуры, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на всасывание или проглатывание исследуемого препарата.
• Пациенты, которые не могут постоянно принимать или переносить пероральные препараты.
• Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием в анамнезе, которые прошли потенциально излечивающую терапию без признаков этого заболевания в течение пяти лет, или пациенты, у которых лечащий врач считает низкий риск рецидива, допускаются к участию.