Studio clinico di Vorinostat in combinazione con Etoposide in pazienti pediatrici < 21 anni alla diagnosi con tumori solidi refrattari

Criterio di inclusione:

• Componente di fase I: conferma istologica di tumori solidi recidivanti/refrattari, inclusi i tumori del sistema nervoso centrale che non hanno risposto alla terapia standard, sono progrediti nonostante la terapia standard o per i quali la terapia standard non esiste. I pazienti con glioma pontino diffuso non devono avere conferma istologica della malattia e sono idonei con conferma radiologica. Componente di fase II: la popolazione sarà limitata ai sarcomi recidivanti/refrattari
• Il paziente deve avere un'età compresa tra 4 e 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio. Verranno compiuti sforzi per arruolare pazienti di età inferiore a 13 anni in modo da poter ottenere informazioni adeguate sugli effetti biologici di questo agente nei pazienti più giovani.
• Il paziente deve avere Karnofsky > o = al 60% per i pazienti > 10 anni di età; Lansky Play Scale > o = da a a 60 per bambini < o = a 10 anni di età
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita > 8 settimane.
• Non vi è alcun limite al numero di regimi di trattamento precedenti, a condizione che lo stato delle prestazioni e l'aspettativa di vita soddisfino i criteri di cui sopra.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 / mcL
• Piastrine ≥100.000 / mcL (trasfusione non consentita)
• Emoglobina ≥ 9 g/dL qualifiche (trasfusione consentita)
• Coagulazione Tempo di protrombina o INR ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale. o calcolo della clearance della creatinina La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN I pazienti che non soddisfano questi criteri devono avere una bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN

• AST (SGOT) e ALT (SGPT) Fosfatasi alcalina (frazione epatica)

  ≤ 2,5 x ULN. Se AST o ALT è > 2,5 x ULN, la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere ≤ 2,5 x ULN

• Componente di fase I: i pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile. Componente di fase II: i pazienti possono avere solo una malattia misurabile.
• Il paziente non deve avere tossicità persistenti dalla precedente terapia > o = al Grado 2 con l'eccezione degli indici ematologici (es. emoglobina, WBC, ANC, ALC).
• Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo deve essere documentato entro 72 ore dalla somministrazione della prima dose di vorinostat.
• Il paziente, o il rappresentante legale del paziente, ha volontariamente accettato di partecipare fornendo un consenso informato scritto.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accettare di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio, a partire dalla visita 1.
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio.
• Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
• Chemioterapia mielosoppressiva: devono essere trascorse almeno 2 settimane dalla somministrazione della precedente terapia. Devono essere trascorse sei settimane dalla somministrazione di nitrosouree o mitomicina C. Devono essere trascorsi sette giorni dalla somministrazione di G-CSF e/o GM-CSF.
• Agenti biologici: devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico come un anticorpo monoclonale. Devono essere trascorsi sette giorni dall'ultima dose di retinoidi.
• Radioterapia (XRT): > o = a 2 settimane devono essere trascorse per XRT locale (piccolo porto); devono essere trascorsi da > o = a 6 mesi se la precedente irradiazione a > o = al 50% del bacino o se altra irradiazione sostanziale del midollo osseo, inclusa l'irradiazione totale del corpo.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le capsule.
• Il paziente deve disporre di un blocco di archiviazione/pre-trattamento disponibile o di una nuova biopsia tumorale per l'esecuzione del profilo molecolare.

Criteri di esclusione:

• Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri non è idoneo a partecipare a questo studio:
• Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla somministrazione iniziale dei farmaci oggetto dello studio.
• Pazienti con una precedente storia di trattamento con inibitori dell'HDAC (ad es. SNDX-275/entinostat, LAQ-824, LBH589, PXD-101/belinostat, ecc.). I pazienti che hanno ricevuto acido valproico saranno esclusi da questo studio.
• Pazienti con tumori primari non del SNC che hanno metastasi cerebrali note o malattia sintomatica del SNC (ad es. anomalie dei nervi cranici) senza anomalie citologiche nel liquido cerebrospinale dovrebbero essere escluse da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e della loro nota propensione allo sviluppo di disfunzioni neurologiche progressive che potrebbero confondere la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I pazienti con tumori del SNC metastatici non saranno esclusi dall'arruolamento in questo studio solo nella componente di fase I.
• Pazienti sottoposti a precedente trapianto di cellule staminali autologhe o trapianto allogenico.
• Malattie intercorrenti non controllate o circostanze che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, inclusi, ma non limitati a: infezione batterica o fungina in corso o attiva, malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali .
• Pazienti in gravidanza o in allattamento o che prevedono di concepire entro la durata prevista dello studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vorinostat, i pazienti in allattamento saranno esclusi da questo studio.
• Pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con nota ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio o ai loro analoghi.
• Pazienti con ascite sintomatica o versamento pleurico. Un paziente che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni è idoneo.
• Pazienti che, al momento della firma del consenso informato, sono consumatori abituali di droghe illecite, tossicodipendenti o che hanno una storia recente di abuso di droghe o alcol.
• Pazienti con una storia nota di epatite B o C.
• Pazienti che hanno una storia di chirurgia gastrointestinale o altre procedure che potrebbero, a parere dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento o la deglutizione del farmaco in studio.
• Pazienti che non sono in grado di assumere o tollerare farmaci orali su base continuativa.
• Possono iscriversi pazienti con una storia di un precedente tumore maligno che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per cinque anni o pazienti che sono ritenuti a basso rischio di recidiva dal proprio medico curante.