Gemcitabin og CT-011 for reseksjonert bukspyttkjertelkreft

BAKGRUNN:

• CT-011 er et humanisert immunglobulin G 1 (IgG1) kappa rekombinant monoklonalt antistoff mot PD-1-reseptor som blokkerer interaksjonen mellom PD-L1 og PD-1. CT-011 binder seg spesifikt til en epitop som deles mellom murine og humane PD-1-reseptorer på aktiverte T-celler, B-celler, naturlige dreperceller (NK) og myeloide celler (CD14+-celler) og fungerer primært i effektor/minne T-lymfocytter og i NK-celler. I en funksjonell bioassay ble CT-011 demonstrert å blokkere aktiviteten til PD-1 og å operere på CD4+CD45RO+ effektor/minne T-lymfocytter som fører til svekkelse av apoptotiske prosesser.
• CT-011 ble studert i eksperimentelle murine tumormodeller av melanom, lungekreft, fibrosarkom, leukemi/lymfom og kolorektal karsinom og ble vist å hemme tumorvekst og forlenge overlevelsen til tumorbærende nakne mus, og å generere tumorspesifikk beskyttelse mot svulst re-utfordring.
• Nylige funn har vist at kjemoterapi som paklitaksel, etoposid eller fluorouracil (5-FU) induserer ekspresjonen av PD-L1 på tumorcellelinjer som fører til et immundempende miljø og fremmer PD-L1-mediert T-celleapoptose

Studien vil bli utført som en optimal to-trinns fase II studie, for å utelukke uakseptabelt lave 50 % av pasientene som ikke får full dose av CT-011 (p0=0,50) til fordel for en beskjeden høy 80 % fraksjon som får full dose av CT-011 (p1=0,80). Det er forventet at opptil 32 pasienter kan bli registrert i denne studien.

MÅL:

• Primært endepunkt: For å bestemme gjennomførbarheten og sikkerheten til kombinasjonen av CT-011 og Gemcitabin hos pasienter etter primær makroskopisk reseksjon av pankreaskarsinom.
• Sekundært endepunkt: For å bestemme om tillegg av CT-011 til Gemcitabin kan forbedre median sykdomsfri overlevelse ved resekert kreft i bukspyttkjertelen.

DESIGN:

• Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli screenet med en fullstendig sykehistorie og fysisk undersøkelse, blod- og urinprøver og avbildningsstudier.
• Deltakerne vil motta adjuvanskombinasjon CT-011 og Gemcitabin i 28-dagers sykluser.
• CT-011 vil bli gitt i en dose på 3 mg/kg ved intravenøs infusjon over 2 timer på dag 1, en uke før den første Gemcitabin-infusjonen i hver syklus.
• Gemcitabin vil bli gitt i en dose på 1000 mg/m^2 ved intravenøs infusjon over 30 minutter på dag 8, 15 og 22 i hver syklus.
• Behandlingen vil fortsette i totalt 6 sykluser eller inntil sykdomsresidiv eller grad IV ikke-hematologisk toksisitet dersom det oppstod før fullføringen av 6 sykluser.
• Deltakerne vil bli overvåket med hyppige blod- og urinprøver gjennom hele behandlingsbesøkene. Annenhver syklus (omtrent annenhver måned) vil deltakerne også ha bildestudier for å evaluere den eksperimentelle behandlingen.
• Deltakerne vil ha oppfølgingsbesøk med ekstra blodprøver hver 2. måned etter avsluttet behandling i inntil 2 år.