Gemcitabin und CT-011 bei reseziertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

BEGRÜNDUNG:

• CT-011 ist ein humanisierter rekombinanter monoklonaler Immunglobulin G 1 (IgG1)-Kappa-Antikörper gegen den PD-1-Rezeptor, der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 blockiert. CT-011 bindet spezifisch an ein Epitop, das zwischen den murinen und menschlichen PD-1-Rezeptoren auf aktivierten T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) und myeloischen Zellen (CD14+-Zellen) gemeinsam ist und hauptsächlich im Effektor/Gedächtnis fungiert T-Lymphozyten und in NK-Zellen. In einem funktionellen Bioassay wurde gezeigt, dass CT-011 die Aktivität von PD-1 blockiert und auf CD4+CD45RO+-Effektor-/Gedächtnis-T-Lymphozyten einwirkt, was zu einer Abschwächung apoptotischer Prozesse führt.
• CT-011 wurde in experimentellen murinen Tumormodellen für Melanome, Lungenkrebs, Fibrosarkom, Leukämie/Lymphom und kolorektales Karzinom untersucht und zeigte, dass es das Tumorwachstum hemmt, das Überleben tumortragender Nacktmäuse verlängert und einen tumorspezifischen Schutz dagegen erzeugt erneute Herausforderung des Tumors.
• Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass Chemotherapien wie Paclitaxel, Etoposid oder Fluorouracil (5-FU) die Expression von PD-L1 auf Tumorzelllinien induzieren, was zu einer immunsuppressiven Umgebung führt und die PD-L1-vermittelte T-Zell-Apoptose fördert

Die Studie wird als optimale zweistufige Phase-II-Studie durchgeführt, um einen inakzeptabel niedrigen Anteil von 50 % der Patienten, die nicht die volle Dosis CT-011 erhalten (p0=0,50), zugunsten eines moderat hohen Anteils von 80 auszuschließen %-Anteil, der die volle Dosis CT-011 erhält (p1=0,80). Es wird erwartet, dass bis zu 32 Patienten in diese Studie aufgenommen werden.

ZIELE:

• Primärer Endpunkt: Bestimmung der Durchführbarkeit und Sicherheit der Kombination von CT-011 und Gemcitabin bei Patienten nach primärer makroskopischer Resektion eines Pankreaskarzinoms.
• Sekundärer Endpunkt: Um festzustellen, ob die Zugabe von CT-011 zu Gemcitabin das mittlere krankheitsfreie Überleben bei reseziertem Bauchspeicheldrüsenkrebs verbessern kann.

DESIGN:

• Geeignete Probanden werden mit einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung, Blut- und Urintests sowie bildgebenden Untersuchungen untersucht.
• Die Teilnehmer erhalten in 28-Tage-Zyklen die adjuvante Kombination CT-011 und Gemcitabin.
• CT-011 wird in einer Dosis von 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 2 Stunden am ersten Tag verabreicht, eine Woche vor der ersten Gemcitabin-Infusion jedes Zyklus.
• Gemcitabin wird an den Tagen 8, 15 und 22 jedes Zyklus in einer Dosis von 1000 mg/m² durch intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht.
• Die Behandlung wird für insgesamt 6 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zu einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad IV, sofern diese vor Abschluss von 6 Zyklen aufgetreten ist, fortgesetzt.
• Die Teilnehmer werden während ihrer Behandlungsbesuche durch häufige Blut- und Urintests überwacht. In jedem zweiten Zyklus (ungefähr alle zwei Monate) werden die Teilnehmer außerdem bildgebenden Untersuchungen unterzogen, um die experimentelle Behandlung zu bewerten.
• Nach Beendigung der Behandlung werden die Teilnehmer alle zwei Monate Nachuntersuchungen mit zusätzlichen Blutuntersuchungen für bis zu zwei Jahre durchführen.