Antiretroviral resistensdeteksjon ved ultrasensitiv pyrosekvensering av HIV-1-genomet og virologisk respons på antiretroviral redningsbehandling

Antiretroviral resistenstesting er et viktig verktøy for klinisk håndtering av humant immunsviktvirus (HIV-1)-infiserte personer og HIV-overvåking i samfunnet. I mangel av hensiktsmessig behandling fører HIV-1-infeksjon til kollaps av immunsystemet og død av de fleste HIV-1-infiserte personer. Adekvat antiretroviral behandling reverserer vanligvis denne prosessen. Likevel utvikler HIV-1 lett behandlingsresistens gjennom akkumulering av mutasjoner i genomet. Dette forårsaker behandlingssvikt, og krav om stadig mer komplekse, toksiske og kostbare behandlinger. Resistente virus kan overføres til andre personer. Mer enn 10 % av HIV-1-positive personer i Spania blir infisert med virus som allerede er resistente mot minst ett antiretroviralt legemiddel. Antiretrovirale behandlingsregimer designet på grunnlag av informasjon om medikamentresistens er mer effektive, effektive og effektive.

Til tross for deres kliniske relevans, er konvensjonelle resistenstester imidlertid ufølsomme og undervurderer antiretroviral resistens. Ved hjelp av nye ultrasensitive resistenstester er det mulig å oppdage resistente virus i minoritetspopulasjoner som forblir uoppdaget ved konvensjonelle genotypiske tester. Ultrasensitive resistenstester dobler eller tredobler dermed antallet pasienter hvor antiretroviral resistens er påvist. Det er viktig å understreke at påvisning av minoritetsresistente mutanter hos antiretroviralt naive pasienter øker mer enn tredobler risikoen for virologisk svikt. Den kliniske effekten av å oppdage minoritetsresistente varianter hos behandlingserfarne pasienter med terapeutisk svikt er fortsatt ukjent.

Nylig utviklede teknikker for parallell emulsjonssekvensering av tusenvis av amplikonkloner (Ultra deep Sequencing (UDS), Roche Diagnostics/454 Life Sciences) øker følsomheten for å oppdage polymorfismer og mutasjoner i svært variable genomer som i HIV-1 i flere størrelsesordener . I tillegg tillater denne teknikken å etablere genetisk kobling av slike mutasjoner og polymorfismer i tusenvis av HIV-1 klonale sekvenser for hver pasient og punkt for oppfølging. Dette genererer en enestående mulighet til å karakterisere naturen til HIV-1-variabilitet og fysiopatologien til antiretroviral resistens i dybden. Ultrasensitive resistenstester har løftet om å forbedre den kliniske behandlingen av HIV-1 seropositive pasienter, unngå unødvendig toksisitet, forbedre epidemiologiske estimater av antiretroviral resistens, forbedre kunnskapen om patogenesen av HIV-1-infeksjon og antiretroviral resistens, og forbedre kostnadseffektiviteten. av HIV-relaterte farmasøytiske kostnader.

Denne studien tar sikte på å analysere sammenhengen mellom baseline-deteksjon av resistensmutasjoner gjennom UDS og det virologiske resultatet av salvage antiretroviral terapi, sammenlignet med konvensjonelle genotypiske resistenstester. Basert på dataene generert i denne studien, vil nye resistenstolkningsverktøy og algoritmer bli utviklet for å forbedre prediksjonen av antiretroviral behandlingsresultater. Det endelige målet med studien er å forbedre den kliniske behandlingen av HIV-1-infiserte pasienter gjennom inkorporering av forbedrede nye antiretrovirale motstandstester i klinisk praksis.