Detectie van antiretrovirale resistentie door ultrasensitieve pyrosequencing van het hiv-1-genoom en virologische respons op antiretrovirale reddingsbehandeling

Antiretrovirale resistentietesten zijn een essentieel hulpmiddel voor de klinische behandeling van met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde personen en hiv-surveillance in de gemeenschap. Bij gebrek aan een geschikte behandeling leidt een HIV-1-infectie tot de ineenstorting van het immuunsysteem en de dood van de meeste met HIV-1 geïnfecteerde personen. Adequate antiretrovirale behandeling keert dit proces meestal om. Desalniettemin ontwikkelt HIV-1 gemakkelijk behandelingsresistentie door de accumulatie van mutaties in zijn genoom. Dit veroorzaakt falen van de behandeling en de behoefte aan steeds complexere, toxische en duurdere behandelingen. Resistente virussen kunnen worden overgedragen op andere personen. Meer dan 10% van de hiv-1-positieve personen in Spanje raakt besmet met virussen die al resistent zijn tegen ten minste één antiretroviraal middel. Antiretrovirale behandelingsregimes die zijn ontworpen op basis van informatie over resistentie tegen geneesmiddelen, zijn effectiever, effectiever en efficiënter.

Ondanks hun klinische relevantie zijn conventionele resistentietesten echter ongevoelig en onderschatten ze antiretrovirale resistentie. Door middel van nieuwe ultragevoelige resistentietesten is het mogelijk om resistente virussen op te sporen in minderheidspopulaties die onopgemerkt blijven door conventionele genotypische tests. Ultragevoelige resistentietesten verdubbelen of verdrievoudigen dus het aantal patiënten bij wie antiretrovirale resistentie wordt gedetecteerd. Het is belangrijk om te benadrukken dat de detectie van minderheidsresistente mutanten bij antiretroviraal-naïeve patiënten het risico op virologisch falen meer dan verdrievoudigt. De klinische impact van het detecteren van minderheidsresistente varianten bij eerder behandelde patiënten met therapeutisch falen blijft onbekend.

Recent ontwikkelde technieken voor parallelle emulsie-sequencing van duizenden amplicon-klonen (Ultra deep Sequencing (UDS), Roche Diagnostics/454 Life Sciences) verhogen de gevoeligheid om polymorfismen en mutaties in zeer variabele genomen zoals in HIV-1 in verschillende ordes van grootte te detecteren . Bovendien maakt deze techniek het mogelijk de genetische koppeling van dergelijke mutaties en polymorfismen in duizenden HIV-1-klonale sequenties voor elke patiënt en elk punt van follow-up vast te stellen. Dit biedt een ongekende kans om de aard van HIV-1-variabiliteit en de fysiopathologie van antiretrovirale resistentie diepgaand te karakteriseren. Ultrasensitieve resistentietests beloven de klinische behandeling van hiv-1-seropositieve patiënten te verbeteren, onnodige toxiciteit te vermijden, epidemiologische schattingen van antiretrovirale resistentie te verbeteren, de kennis van de pathogenese van hiv-1-infectie en antiretrovirale resistentie te verbeteren en de kostenefficiëntie te verbeteren van hiv-gerelateerde farmaceutische kosten.

Deze studie heeft tot doel het verband te analyseren tussen de baselinedetectie van resistentiemutaties via UDS en de virologische uitkomst van salvage antiretrovirale therapie, in vergelijking met conventionele genotypische resistentietesten. Op basis van de gegevens die in deze studie zijn gegenereerd, zullen nieuwe tools en algoritmen voor resistentie-interpretatie worden ontwikkeld om de voorspelling van antiretrovirale therapieresultaten te verbeteren. Het uiteindelijke doel van de studie is om de klinische zorg voor HIV-1-geïnfecteerde patiënten te verbeteren door verbeterde nieuwe antiretrovirale resistentietesten in de klinische praktijk op te nemen.