Påvisning af antiretroviral resistens ved ultrasensitiv pyrosekvensering af HIV-1-genomet og virologisk respons på antiretroviral redningsbehandling

Antiretroviral resistenstestning er et vigtigt værktøj til den kliniske håndtering af humant immundefektvirus (HIV-1)-inficerede personer og HIV-overvågning i samfundet. I mangel af passende behandling fører HIV-1-infektion til kollaps af immunsystemet og døden for de fleste HIV-1-inficerede personer. Tilstrækkelig antiretroviral behandling vender normalt denne proces. Ikke desto mindre udvikler HIV-1 let behandlingsresistens gennem akkumulering af mutationer i dets genom. Dette forårsager behandlingssvigt og kravet om stadig mere komplekse, giftige og dyre behandlinger. Resistente vira kan overføres til andre personer. Mere end 10 % af hiv-1-positive personer i Spanien bliver inficeret med vira, der allerede er resistente over for mindst ét ​​antiretroviralt lægemiddel. Antiretrovirale behandlingsregimer designet på basis af information om lægemiddelresistens er mere effektive, effektive og effektive.

På trods af deres kliniske relevans er konventionelle resistenstests imidlertid ufølsomme og undervurderer antiretroviral resistens. Ved hjælp af nye ultrafølsomme resistenstest er det muligt at påvise resistente vira i minoritetspopulationer, der forbliver uopdaget ved konventionelle genotypiske test. Ultrasensitive resistenstests fordobler eller tredobler således antallet af patienter, hos hvem der påvises antiretroviral resistens. Det er vigtigt at understrege, at påvisning af minoritetsresistente mutanter hos antiretroviralt naive patienter øger mere end tredobler risikoen for virologisk svigt. Den kliniske effekt af påvisning af minoritetsresistente varianter hos behandlingserfarne patienter med terapeutisk svigt er stadig ukendt.

Nyligt udviklede teknikker til parallel emulsionssekventering af tusindvis af amplikonkloner (Ultra deep Sequencing (UDS), Roche Diagnostics/454 Life Sciences) øger følsomheden til at påvise polymorfier og mutationer i meget variable genomer såsom i HIV-1 i flere størrelsesordener . Derudover tillader denne teknik at etablere genetisk kobling af sådanne mutationer og polymorfismer i tusindvis af HIV-1 klonale sekvenser for hver patient og opfølgningspunkt. Dette genererer en hidtil uset mulighed for at karakterisere arten af ​​HIV-1-variabilitet og fysiopatologien af ​​antiretroviral resistens i dybden. Ultrasensitive resistenstests har løftet om at forbedre den kliniske behandling af HIV-1 seropositive patienter, undgå unødvendig toksicitet, forbedre epidemiologiske vurderinger af antiretroviral resistens, forbedre viden om patogenesen af ​​HIV-1-infektion og antiretroviral resistens og forbedre omkostningseffektiviteten. af HIV-relaterede lægemiddelomkostninger.

Denne undersøgelse har til formål at analysere sammenhængen mellem baseline påvisning af resistensmutationer gennem UDS og det virologiske resultat af salvage antiretroviral terapi sammenlignet med konventionelle genotypiske resistenstests. Baseret på data genereret i denne undersøgelse, vil nye resistensfortolkningsværktøjer og algoritmer blive udviklet for at forbedre forudsigelsen af ​​antiretroviral behandlingsresultater. Det endelige mål med undersøgelsen er at forbedre den kliniske pleje af HIV-1-inficerede patienter gennem inkorporering af forbedrede nye antiretrovirale resistenstests i den kliniske praksis.