Detektion av antiretroviral resistens genom ultrakänslig pyrosekvensering av HIV-1-genomet och virologisk respons på antiretroviral räddningsbehandling

Antiretroviral resistenstestning är ett viktigt verktyg för den kliniska hanteringen av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade personer och HIV-övervakning i samhället. I avsaknad av lämplig behandling leder HIV-1-infektion till kollaps av immunsystemet och död för de flesta HIV-1-infekterade personer. Adekvat antiretroviral behandling vänder vanligtvis denna process. Ändå utvecklar HIV-1 lätt behandlingsresistens genom ackumulering av mutationer i dess genom. Detta orsakar behandlingsmisslyckande och kravet på allt mer komplexa, toxiska och dyra behandlingar. Resistenta virus kan överföras till andra personer. Mer än 10 % av hiv-1-positiva personer i Spanien blir infekterade med virus som redan är resistenta mot minst ett antiretroviralt läkemedel. Antiretrovirala behandlingsregimer utformade på basis av information om läkemedelsresistens är mer effektiva, effektiva och effektiva.

Trots sin kliniska relevans är konventionella resistenstester dock okänsliga och underskattar antiretroviral resistens. Med hjälp av nya ultrakänsliga resistenstester är det möjligt att upptäcka resistenta virus i minoritetspopulationer som förblir oupptäckta med konventionella genotypiska tester. Ultrakänsliga resistenstester fördubblar eller tredubblar alltså antalet patienter hos vilka antiretroviral resistens detekteras. Det är viktigt att betona att upptäckt av minoritetsresistenta mutanter hos antiretroviralt naiva patienter mer än tredubblar risken för virologisk misslyckande. Den kliniska effekten av att upptäcka minoritetsresistenta varianter hos behandlingserfarna patienter med terapeutiskt misslyckande är fortfarande okänd.

Nyligen utvecklade tekniker för parallell emulsionssekvensering av tusentals amplikonkloner (Ultra deep Sequencing (UDS), Roche Diagnostics/454 Life Sciences) ökar känsligheten för att upptäcka polymorfismer och mutationer i mycket varierande genom som i HIV-1 i flera storleksordningar . Dessutom möjliggör denna teknik upprättande av genetisk koppling av sådana mutationer och polymorfismer i tusentals HIV-1 klonala sekvenser för varje patient och punkt för uppföljning. Detta genererar en aldrig tidigare skådad möjlighet att karakterisera naturen hos HIV-1-variabilitet och fysiopatologin av antiretroviral resistens på djupet. Ultrakänsliga resistenstester har ett löfte om att förbättra den kliniska behandlingen av HIV-1 seropositiva patienter, undvika onödiga toxiciteter, förbättra epidemiologiska uppskattningar av antiretroviral resistens, förbättra kunskapen om patogenesen av HIV-1-infektion och antiretroviral resistens, och förbättra kostnadseffektiviteten av HIV-relaterade läkemedelskostnader.

Denna studie syftar till att analysera sambandet mellan baslinjedetektering av resistensmutationer genom UDS och det virologiska resultatet av antiretroviral räddningsterapi, i jämförelse med konventionella genotypiska resistenstester. Baserat på data som genereras i denna studie kommer nya resistenstolkningsverktyg och algoritmer att utvecklas för att förbättra förutsägelsen av antiretroviral behandlingsresultat. Det slutliga syftet med studien är att förbättra den kliniska vården av HIV-1-infekterade patienter genom att införliva förbättrade nya antiretrovirala resistenstester i den kliniska praktiken.