Обнаружение устойчивости к антиретровирусным препаратам с помощью сверхчувствительного пиросеквенирования генома ВИЧ-1 и вирусологический ответ на антиретровирусное спасательное лечение

Тестирование на устойчивость к антиретровирусным препаратам является важным инструментом клинического ведения лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), и эпиднадзора за ВИЧ в обществе. При отсутствии соответствующего лечения ВИЧ-1-инфекция приводит к коллапсу иммунной системы и смерти большинства ВИЧ-инфицированных. Адекватное антиретровирусное лечение обычно обращает этот процесс вспять. Тем не менее ВИЧ-1 легко развивает устойчивость к лечению из-за накопления мутаций в его геноме. Это приводит к неэффективности лечения и необходимости все более сложных, токсичных и дорогостоящих методов лечения. Устойчивые вирусы могут передаваться другим лицам. Более 10 % ВИЧ-1-положительных людей в Испании заражаются вирусами, которые уже устойчивы хотя бы к одному антиретровирусному препарату. Схемы антиретровирусного лечения, разработанные на основе информации об устойчивости к лекарственным препаратам, более эффективны, действенны и действенны.

Однако, несмотря на свою клиническую значимость, обычные тесты на резистентность нечувствительны и недооценивают резистентность к антиретровирусным препаратам. С помощью новых сверхчувствительных тестов на резистентность можно выявлять устойчивые вирусы в популяциях меньшинств, которые не обнаруживаются обычными генотипическими тестами. Таким образом, сверхчувствительные тесты на устойчивость удваивают или утраивают число пациентов, у которых обнаруживается устойчивость к антиретровирусным препаратам. Важно подчеркнуть, что обнаружение устойчивых к меньшинству мутантов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, более чем в три раза повышает риск вирусологической неудачи. Клинические последствия обнаружения устойчивых к меньшинству вариантов у ранее леченных пациентов с терапевтической неудачей остаются неизвестными.

Недавно разработанные методы параллельного секвенирования в эмульсии тысяч клонов ампликонов (ультраглубокое секвенирование (UDS), Roche Diagnostics/454 Life Sciences) повышают чувствительность обнаружения полиморфизмов и мутаций в высоковариабельных геномах, таких как ВИЧ-1, на несколько порядков. . Кроме того, этот метод позволяет установить генетическое сцепление таких мутаций и полиморфизмов в тысячах клональных последовательностей ВИЧ-1 для каждого пациента и точки наблюдения. Это дает беспрецедентную возможность подробно охарактеризовать природу изменчивости ВИЧ-1 и физиопатологию резистентности к антиретровирусным препаратам. Сверхчувствительные тесты на устойчивость обещают улучшить клиническое ведение ВИЧ-1 серопозитивных пациентов, избежать ненужной токсичности, улучшить эпидемиологические оценки устойчивости к антиретровирусным препаратам, улучшить знания о патогенезе инфекции ВИЧ-1 и устойчивости к антиретровирусным препаратам, а также повысить экономическую эффективность. связанных с ВИЧ фармацевтических затрат.

Это исследование направлено на анализ связи между исходным обнаружением мутаций резистентности с помощью UDS и вирусологическим исходом спасительной антиретровирусной терапии по сравнению с обычными тестами на генотипическую резистентность. На основе данных, полученных в этом исследовании, будут разработаны новые инструменты и алгоритмы интерпретации резистентности для улучшения прогнозирования результатов антиретровирусной терапии. Конечной целью исследования является улучшение клинической помощи пациентам с ВИЧ-1 за счет внедрения в клиническую практику улучшенных новых тестов на устойчивость к антиретровирусным препаратам.