Paclitaxel-eluerende stent i lang SFA-obstruksjon: en prospektiv, randomisert sammenligning med bypass-kirurgi (finnptx)

BAKGRUNN Kronisk iskemi i underekstremiteter på grunn av aterosklerose forårsaker betydelig sykelighet, spesielt hos eldre: prevalensen av asymptomatisk obstruktiv perifer aterosklerose blant 40-74 gamle er 4-22 %. Prevalensen av den mildere symptomatiske manifestasjonen, claudicatio intermittens blant 40 år gamle menn er omtrent 1 % og blant 70 år gamle er den 7 %. Hos omtrent 10 % av pasientene forverres iskemien og truer lemmens vitalitet. Selv om claudicatio intermittens har en godartet prognose og ofte kan behandles konservativt, krever mer alvorlige former med omfattende arterielle obstruksjoner revaskularisering, enten åpen kirurgisk eller endovaskulær. Kirurgisk bypassoperasjon er for tiden standardreferansen for behandling av lange SFA-hindringer. Opptil 81 % to-års patency kan verdsettes etter bypass med en sapheneusvene av god kvalitet. Ved bruk av syntetisk graft er langtidsåpentheten noe lavere, opptil 67 % ifølge en systematisk oversikt (Klinkert et al 2004).

Langsiktig åpenhet ved infrainguinal ballongangioplastikk (PTA) varierer i stor grad i forskjellige studier. Etter 1 år er primære åpenhetsrater på 47 % til 86 %, ved tre år 27 % til 69 %, og etter seks år 23 % til 36 % rapportert i litteraturen. Svært varierende og for det meste dårlige åpenhetsrater, mellom 22 til 64 % etter 6-12 måneder, er rapportert ved bruk av subintimal angioplastikk for behandling av femorale og femoropoliteale lesjoner. (Met et al. 2008) I femoropoliteal-regionen er det rapportert svært varierende 1-års primære patencyrater mellom 22 % og 81 % med ulike stenter (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al. al 2002). I tre randomiserte studier, selv om den primære suksessraten for stentplassering var høyere enn etter ballongangioplastikk alene, ble den langsiktige åpenheten ikke forbedret ved bruk av stenter (Cejna et al 2001, Grimm 2001). En meta-analyse avslørte lignende patencyrater etter ballongdilatasjon og stentimplantasjon (34). Forfatterne av den største randomiserte multisenter-sammenlikningen av femoropoliteal PTA og ballongutvidet stentplassering med 154 behandlede lemmer oppsummerte at den gunstige effekten av stenter er å redde PTA-svikt (54). I en studie ble tre års primær åpenhet på 76 % oppnådd etter primær stenting av relativt korte, mindre enn 6 cm lange lesjoner (Lugmayr et al 2002). Midterm restenose etter lang-segment femoropoliteal stenting er imidlertid fortsatt et problem. I nyere enkeltsenter observasjonsstudie der lange segmenter (median lengde 16 cm) ble dekket av nitinolstent etter initial svikt i PTA, var den primære åpenheten bare 54 % etter ett år. Stent i femoropoliteal arterien utsettes for unikt langvarig stress i form av gjentatt kompresjon, fleksjon og torsjon, og det er sannsynligvis årsaken til at nyere studier har avdekket stentfrakturer i opptil 50 % av nitinolstentene 1 år etter plassering (Schneinert et al. al 2005) og i 19 % av Wallstentene i gjennomsnitt 43 måneder etter plassering (Sclager et al 2005). Bruddene ser ut til å være assosiert med dårligere åpenhet og de er mer vanlig ved lengre stenter.

Medikamenteluerende stenter har vist mye lovende i koronararterieintervensjoner. Et av disse medikamentene, sirolimus, som er en naturlig makrosyklisk lakton med kraftig immunsuppressiv og antimitotisk virkning, har blitt forsøkt også i femorale arterier. Sirolimus-eluerende selvekspanderende nitinol SMART-stent ble sammenlignet i en liten (57 pasienter) randomisert, dobbeltblind multisenterstudie med barmetallstenten (SIROCCO II-studien) for behandling av lårbensarterielesjoner med gjennomsnittlig lengde på 8 cm (Duda) et al 2005). Eksepsjonelt lav angiografisk verifisert binær restenoserate på 7,7 % ble registrert i stentgruppen av bare metall. Selv om restenoseraten var null og det var mindre gjennomsnittlig sen tap i diameter i medikamentstentgruppen, nådde ikke forskjellen statistisk forskjell.

Paclitaxel er en mitotisk inhibitor og et annet antiproliferativt middel og mye brukt, effektivt middel i medikamenteluerende stenter for å redusere restenose i koronar sirkulasjon. Paclitaxel binder seg spesifikt til beta-tubulin-underenheten til mikrotubuli og ser ut til å motvirke demonteringen av dette sentrale cytoskjelettproteinet; denne handlingen resulterer i akkumulering av mikrotubulibunter og avvikende mikrotubulære avledede strukturer i den mitotiske fasen av cellesyklusen. Zilver PTX (Cook Medical) paclitaxel-eluerende stent er designet for SFA. Det er en nitinolstent kun belagt med paklitaksel, uten polymer eller bindemiddel. En nylig prospektiv, randomisert studie rapporterte signifikant bedre 24-måneders hendelsesfri overlevelse blant pasienter som fikk PTX-stent enn blant de som ble behandlet med PTA (86,6 % vs. 77,6 %, p<0,01). Primær åpenhet ved 24 måneder for PTX-stentgruppen var 74,8 % mot 32,4 % for PTA-gruppen. (Dake, LINC 2011).

FORMÅL OG STUDIEBEGRUNDELSE

For å sammenligne Paclitaxel-eluerende Zilver PTX-stent (Cook INC) med bypass-kirurgi ved bruk av PTFE-graft til proksimal poplitealarterie i behandlingen av lange SFA-obstruksjoner i en prospektiv, randomisert, finsk multisenterstudie med påfølgende claudicant-pasienter og kronisk kritisk iskemipasienter. Bypass med syntetisk graft i stedet for autogen vene brukes som referansestandard på grunn av vanskeligheten med å standardisere kvaliteten på tilgjengelig vene og fordi bypass som gjøres til proksimal popliteal arterie med grafttypene gir svært like resultater. Målet er å randomisere til sammen 400 pasienter i løpet av ca. to år ved fem universiteter og i 2-3 sentralsykehus.

Effektanalysen av studien er basert på non-inferiority-hypotesen, dvs. for å vise at paklitaksel-eluerende stent ikke er dårligere enn bypass-operasjon i 24 måneders patency. Med akseptert marginal for likestilling 5 %, forutsatt kirurgisk gruppepatency 75 % og non-inferiority margin 10 % og bruk av 1:1 randomisering, er prøvestørrelsen for en makt på 80 % for å oppdage non-inferiority av testbehandlingen 590 (295/ 295).

PASIENTREKRUTTERING

Påfølgende pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli bedt om å delta i studien av karkirurg eller intervensjonsradiolog etter den bildediagnostiske studien. En konsensus fra en karkirurg og intervensjonsradiolog er nødvendig: for en elektiv pasient erverves dette i et ukentlig karmøte og for en akutt pasient ved konsultasjon. Pasienten vil ikke få ytterligere kompensasjon for deltakelse, men vanlige reiseutgifter for kliniske besøk vil bli betalt. Pasientens identitet og personlige studiedata vil kun være tilgjengelig for forskerne i forsøket. Normal klinisk pasientforsikring benyttes.

PREOPERATIV BILLED- OG VASKULÆR LAB

MR-angio, CT angio eller kateter angio (DSA) utføres for planlegging av terapien.

Ankel brachial indeks er målt..

INTERVENSJONER

Ballongangioplastikk utføres før og etter stentplassering. Stenting gjøres fra sunt til sunt segment.

Kirurgi utføres ved å bruke PTFE-graft med distal distal anastomose ved over kneet popliteal arterie.

POSTOPERATIV MEDISERING

Stentgruppe: ASA 100 mgx1, Simvastatin, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 i 6 måneder

Kirurgi: ASA 100 mgx1, Simvastatin

POSTOPERATIV OPPFØLGING

AB-indeks og dupleks ultralydstudie vil bli utført ved utskrivning av pasient. Klinisk besøk hos en karkirurg er planlagt til 1, 6, 12 og 24 måneder med måling av ankel-brachial indeks og dupleks amerikansk studie.

STUDIEKOORDINERING OG OVERVÅKING

Hovedetterforsker av rettssaken er professor Hannu Manninen, Kuopio universitetssykehus. De andre etterforskerne i KUH er M.D. Kimmo Mäkinen, Petri Saari og Jussi Kärkkäinen. Hovedetterforskeren ved universitetssykehusene i Helsinki, Oulu, Tammerfors og Turku er Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen og Riitta Rautio, tilsvarende. Randomisering utføres sentralisert av studiekoordinator (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio) Analyse av avbildningsstudier utføres i en kjernelab. Forsøket vil muligens bli overvåket, som vil bli utført av en autorisert person og koordinert av forskningsenheten ved Kuopio universitetssykehus.

STUDIEENDEPUNKTER

Studiets sluttpunkter bestemmes i henhold til CIRSE/SVS-standarder. Primært endepunkt: Patens ved 24 måneders oppfølging med objektive midler ved hjelp av AB-indeksmåling og dupleks US-måling.

Sekundære endepunkter:

Primærsuksess og assistert primærsuksess registreres ved pasientutskrivning.

Komplikasjoner klassifisert som mindre og større. 30 dagers dødelighet. Mållesjonsrevaskularisering (TLR), som ble definert som enhver revaskulariseringsprosedyre, perkutan eller kirurgisk, som involverte mållesjonen.

AFS (amputation free survival) Økonomisk analyse av direkte og indirekte kostnader. Livskvalitetsanalyse.

DATAANALYSE

Randomisering vil bli utført og koordinert av en felles forskningskoordinator for alle deltakende sentre. Bildedata vil bli arkivert til et sikret vitenskapelig PACS ved Kuopio Universitetssykehus, og bildeanalysen vil bli utført av en uavhengig forsker uten kunnskap om pasientdataene.

Primær prosessuelle suksess og komplikasjoner er definert i henhold til etablerte EVS/CIRSE retningslinjer. Kumulativ åpenhetsrate vil bli beregnet ved Kaplan-Meier-metoden og den statistiske forskjellen mellom overlevelseskurvene vil bli bestemt ved hjelp av log-rank test. Livskvalitetsanalyse vil bli gjort ved hjelp av RAND-36 spørreskjema.

BUDSJETT

Studiekoordinator rekrutteres for 12 måneder. EVO-midler vil bli brukt.

TIDSPLAN

Godkjenning av etisk komité i Kuopio: mai 2011, i andre sentre august 2011.

Pasientintervensjoner starter juni 2011, og behandles frem til desember 2013. Slutt på oppfølging desember 2015.

PUBLIKASJONSPLAN

Resultatene vil bli publisert i 2 - 3 originale publikasjoner internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter, og de vil være en hoveddel av en avhandling.