Paclitaxel Eluting Stent in lange SFA-obstructie: een prospectieve, gerandomiseerde vergelijking met bypassoperaties (finnptx)

ACHTERGROND Chronische ischemie van de onderste ledematen als gevolg van atherosclerose veroorzaakt aanzienlijke morbiditeit, vooral bij ouderen: de prevalentie van asymptomatische obstructieve perifere atherosclerose onder 40-74-jarigen is 4-22%. De prevalentie van zijn mildere symptomatische manifestatie, claudicatio intermittens bij 40-jarige mannen is ongeveer 1% en bij 70-jarige is het 7%. Bij ongeveer 10% van de patiënten verergert de ischemie en bedreigt de vitaliteit van de ledemaat. Hoewel claudicatio intermittens een goedaardige prognose heeft en vaak conservatief kan worden behandeld, vereisen ernstigere vormen met uitgebreide arteriële obstructies revascularisatie, hetzij open chirurgisch of endovasculair. Chirurgische bypassoperatie is momenteel de standaardreferentie voor het behandelen van lange SFA-obstructies. Tot 81% doorgankelijkheid na twee jaar kan worden gewaardeerd na een bypass met een vena saphena van goede kwaliteit. Als een synthetisch transplantaat wordt gebruikt, is de doorgankelijkheid op lange termijn iets lager, tot 67% volgens een systematische review (Klinkert et al 2004).

De doorgankelijkheid op lange termijn van infrainguinale ballonangioplastiek (PTA) varieert sterk in verschillende onderzoeken. Na 1 jaar worden in de literatuur primaire doorgankelijkheidspercentages van 47% tot 86%, na drie jaar van 27% tot 69% en na zes jaar van 23% tot 36% gerapporteerd. Zeer variabele en meestal slechte doorgankelijkheidspercentages, tussen 22 en 64% na 6-12 maanden, zijn gemeld bij gebruik van subintimale angioplastiek voor de behandeling van femorale en femoropopliteale laesies. (Met et al. 2008) In het femoropopliteale gebied zijn zeer variabele 1-jaars primaire doorgankelijkheid gerapporteerd tussen 22% en 81% met verschillende stents (Matsi et al. 1994, Sapoval et al. 1992, Grimm et al. 2001, Lugmayr et al. al 2002). Hoewel in drie gerandomiseerde studies het primaire slagingspercentage van stentplaatsing hoger was dan dat na ballonangioplastiek alleen, werd de doorgankelijkheid op de lange termijn niet verbeterd door het gebruik van stents (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Een meta-analyse onthulde vergelijkbare doorgankelijkheid na ballondilatatie en stentimplantatie (34). De auteurs van de grootste gerandomiseerde multicenter-vergelijking van femoropopliteale PTA en ballongeëxpandeerde stentplaatsing met 154 behandelde ledematen vatten samen dat het gunstige effect van stents het redden van PTA-falen is (54). In één onderzoek werd na drie jaar een primair doorgankelijkheidspercentage van 76% verkregen na het plaatsen van een primaire stent van relatief korte, minder dan 6 cm lange laesies (Lugmayr et al 2002). Restenose op de middellange termijn na een femoropopliteale stent met een lang segment blijft echter een probleem. In een recente observatiestudie in één centrum waarin lange segmenten (mediane lengte 16 cm) werden bedekt door een nitinol-stent na initieel falen van PTA, was de primaire doorgankelijkheid slechts 54% na één jaar. Stents in de femoropopliteale slagader worden blootgesteld aan unieke langdurige stress in de vorm van herhaalde compressie, flexie en torsie en dit is waarschijnlijk de reden waarom recente studies stentfracturen hebben onthuld in tot 50% van de nitinol-stents 1 jaar na plaatsing (Schneinert et al. al 2005) en bij 19% van de Wallstents gemiddeld 43 maanden na plaatsing (Sclager et al 2005). De fracturen lijken verband te houden met een slechtere doorgankelijkheid en komen vaker voor bij langere stents.

Geneesmiddelafgevende stents zijn veelbelovend gebleken bij ingrepen in de kransslagader. Een van deze geneesmiddelen, sirolimus, dat een natuurlijk macrocyclisch lacton is met krachtige immunosuppressieve en antimitotische werking, is ook uitgeprobeerd op dijslagaders. Sirolimus-eluting self-expanding nitinol SMART stent werd vergeleken in een kleine (57 patiënten) gerandomiseerde, dubbelblinde multi-center studie met de kale metalen stent (SIROCCO II trial) bij de behandeling van laesies van de femorale arterie met een gemiddelde lengte van 8 cm (Duda e.a. 2005). Uitzonderlijk lage angiografisch geverifieerde binaire restenosepercentages van 7,7% werden geregistreerd bij de blanke metalen stentgroep. Hoewel het percentage restenose nul was en er minder gemiddeld laat verlies in diameter was in de medicamenteuze stentgroep, bereikte het verschil geen statistisch verschil.

Paclitaxel is een mitotische remmer en een ander antiproliferatief middel en een veel gebruikt, effectief middel in medicijnafgevende stents om restenose in de coronaire circulatie te verminderen. Paclitaxel bindt zich specifiek aan de bèta-tubuline-subeenheid van microtubuli en lijkt de demontage van dit belangrijke eiwit in het cytoskelet tegen te werken; deze actie resulteert in accumulatie van microtubuli-bundels en afwijkende microtubulaire afgeleide structuren in de mitotische fase van de celcyclus. Zilver PTX (Cook Medical) paclitaxel-eluting stent is ontworpen voor de SFA. Het is een nitinol-stent die alleen is gecoat met paclitaxel, zonder polymeer of bindmiddel. Een recent prospectief, gerandomiseerd onderzoek rapporteerde een significant betere 24 maanden gebeurtenisvrije overleving bij patiënten die een PTX-stent kregen dan bij degenen die werden behandeld met PTA (86,6% vs. 77,6%, p<0,01). Primaire doorgankelijkheid na 24 maanden van de PTX-stentgroep was 74,8% versus 32,4% voor de PTA-groep. (Dake, LINC 2011).

DOEL EN STUDIE RATIONALE

Ter vergelijking van Paclitaxel eluting Zilver PTX stent (Cook INC) met bypass-chirurgie met behulp van PTFE-transplantaat naar proximale popliteale arterie bij de behandeling van lange SFA-obstructies in een prospectieve, gerandomiseerde, Finse multicenter-studie met opeenvolgende patiënten met claudicatio en chronisch kritieke ischemie. Bypass met een synthetisch transplantaat in plaats van autogene ader wordt gebruikt als referentiestandaard vanwege de moeilijkheid om de kwaliteit van de beschikbare ader te standaardiseren en omdat de bypass naar de proximale arteria poplitea met de transplantaattypes zeer vergelijkbare resultaten geeft. Het doel is om gedurende ongeveer twee jaar in totaal 400 patiënten te randomiseren in vijf universitaire en in 2-3 centrale ziekenhuizen.

De poweranalyse van het onderzoek is gebaseerd op de non-inferioriteitshypothese, d.w.z. om aan te tonen dat de paclitaxel-eluting stent niet inferieur is aan een bypass-operatie in 24 maanden doorgankelijkheid. Met een geaccepteerde marge voor gelijkheid van 5%, uitgaande van een doorgankelijkheid van de chirurgische groep van 75% en een non-inferioriteitsmarge van 10% en met behulp van 1:1 randomisatie, is de steekproefomvang voor een vermogen van 80% om non-inferioriteit van de testbehandeling te detecteren 590 (295/ 295).

PATIËNT WERVING

Opeenvolgende patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen na het diagnostisch beeldvormend onderzoek door vaatchirurg of interventioneel radioloog worden gevraagd voor het onderzoek. Een consensus van vaatchirurg en interventieradioloog is vereist: voor een electieve patiënt wordt dit verworven in een wekelijks vasculair overleg en voor een spoedpatiënt in consultatie. De patiënt krijgt geen aanvullende vergoeding voor deelname, maar de normale reiskosten voor klinische bezoeken worden betaald. De identiteit van de patiënt en persoonlijke studiegegevens zijn alleen beschikbaar voor de onderzoekers van de studie. Er wordt een normale klinische patiëntenverzekering toegepast.

PREOPERATIEVE BEELDVORMING EN VASCULAIRE LAB

MR-angio, CT-angio of katheter-angio (DSA) wordt uitgevoerd voor het plannen van de therapie.

Enkelarmindex wordt gemeten..

INTERVENTIES

Ballonangioplastiek wordt uitgevoerd voor en na plaatsing van de stent. Stenting wordt gedaan van gezond naar gezond segment.

Chirurgie wordt uitgevoerd met behulp van een PTFE-transplantaat met distale distale anastomose boven de knieholteslagader.

POSTOPERATIEVE MEDICATIE

Stentgroep: ASA 100 mgx1, Simvastatine, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 gedurende 6 maanden

Chirurgie: ASA 100 mgx1, Simvastatine

POSTOPERATIEVE FOLLOW-UP

AB-index en duplex echografie onderzoek zullen worden uitgevoerd bij ontslag van de patiënt. Klinisch bezoek aan een vaatchirurg is gepland op 1, 6, 12 en 24 maanden met enkel-armindexmeting en duplex US-onderzoek.

STUDIECOÖRDINATIE EN TOEZICHT

De hoofdonderzoeker van de proef is professor Hannu Manninen, Kuopio University Hospital. De andere onderzoekers in KUH zijn M.Ds. Kimmo Mäkinen, Petri Saari en Jussi Kärkkäinen. De hoofdonderzoekers in de universitaire ziekenhuizen van Helsinki, Oulu, Tampere en Turku zijn respectievelijk Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen en Riitta Rautio. Randomisatie wordt gecentraliseerd uitgevoerd door een studiecoördinator (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio). Analyse van beeldvormingsonderzoeken wordt uitgevoerd in een kernlaboratorium. De studie wordt eventueel gemonitord, uitgevoerd door een bevoegd persoon en gecoördineerd door de onderzoekseenheid van het Kuopio Universitair Ziekenhuis.

STUDIE EINDPUNTEN

De eindpunten van het onderzoek worden bepaald volgens de CIRSE/SVS-normen. Primair eindpunt: Doorgankelijkheid bij follow-up na 24 maanden met objectieve middelen met behulp van AB-indexmeting en duplex US-meting.

Secundaire eindpunten:

Primair succes en geassisteerd primair succes wordt geregistreerd bij ontslag van de patiënt.

Complicaties geclassificeerd als klein en groot. Sterfte van 30 dagen. Revascularisatie van de doellaesie (TLR), die werd gedefinieerd als elke revascularisatieprocedure, percutaan of chirurgisch, waarbij de doellaesie betrokken was.

AFS (amputatievrije overleving) Economische analyse van directe en indirecte kosten. Analyse van levenskwaliteit.

GEGEVENSANALYSE

Randomisatie zal worden uitgevoerd en gecoördineerd door een gemeenschappelijke onderzoekscoördinator voor alle deelnemende centra. Beeldgegevens worden gearchiveerd naar een beveiligd wetenschappelijk PACS van het Kuopio Universitair Ziekenhuis en de beeldanalyse wordt uitgevoerd door een onafhankelijke onderzoeker zonder kennis van de patiëntgegevens.

Primair procedureel succes en complicaties worden gedefinieerd volgens vastgestelde EVS/CIRSE-richtlijnen. Het cumulatieve doorgankelijkheidspercentage zal worden berekend volgens de Kaplan-Meier-methode en het statistische verschil tussen de overlevingscurven zal worden bepaald door middel van een log-ranktest. De kwaliteit van leven-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de RAND-36-vragenlijst.

BEGROTING

De studiecoördinator wordt aangeworven voor 12 maanden. EVO-financiering zal worden toegepast.

TIJDSCHEMA

Goedkeuring ethische commissie in Kuopio: mei 2011, in andere centra augustus 2011.

Patiëntinterventies starten in juni 2011 en duren tot december 2013. Einde follow-up december 2015.

PUBLICATIEPLAN

De resultaten zullen worden gepubliceerd in 2 - 3 originele publicaties in internationale peer-reviewed tijdschriften en ze zullen een hoofdgedeelte vormen van één proefschrift.