Stent a rilascio di paclitaxel nell'ostruzione SFA lunga: un confronto prospettico randomizzato con la chirurgia di bypass (finnptx)

BACKGROUND L'ischemia cronica degli arti inferiori dovuta ad aterosclerosi causa significativa morbilità soprattutto negli anziani: la prevalenza di aterosclerosi periferica ostruttiva asintomatica tra i 40-74enni è del 4-22%. La prevalenza della sua manifestazione sintomatica più lieve, la claudicatio intermittens, tra gli uomini di 40 anni è di circa l'1% e tra i 70 anni è del 7%. In circa il 10% dei pazienti l'ischemia peggiora fino a minacciare la vitalità dell'arto. Sebbene la claudicatio intermittens abbia una prognosi benigna e possa spesso essere trattata in modo conservativo, le forme più gravi con estese ostruzioni arteriose richiedono rivascolarizzazione, chirurgica a cielo aperto o endovascolare. L'operazione di bypass chirurgico è attualmente il riferimento standard per il trattamento di lunghe ostruzioni SFA. Si può apprezzare fino all'81% di pervietà a due anni dopo il bypass con una vena safena di buona qualità. Se si utilizza un innesto sintetico, la pervietà a lungo termine è leggermente inferiore, fino al 67% secondo una revisione sistematica (Klinkert et al 2004).

I tassi di pervietà a lungo termine dell'angioplastica con palloncino infrainguinale (PTA) variano ampiamente nei diversi studi. In letteratura sono riportati tassi di pervietà primaria a 1 anno dal 47% all'86%, a tre anni dal 27% al 69% ea sei anni dal 23% al 36%. Tassi di pervietà altamente variabili e per lo più scarsi, tra il 22 e il 64% a 6-12 mesi sono stati riportati utilizzando l'angioplastica subintimale per il trattamento delle lesioni femorali e femoropoplitee. (Met et al. 2008) Nella regione femoropoplitea, sono stati riportati tassi di pervietà primaria a 1 anno altamente variabili tra il 22% e l'81% con vari stent (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al 2002). In tre studi randomizzati, sebbene il tasso di successo primario del posizionamento dello stent fosse superiore a quello dopo la sola angioplastica con palloncino, la pervietà a lungo termine non è stata migliorata utilizzando gli stent (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Una meta-analisi ha rivelato tassi di pervietà simili dopo la dilatazione del palloncino e l'impianto di stent (34). Gli autori del più grande confronto multicentrico randomizzato di PTA femoropoplitea e posizionamento di stent espanso con palloncino con 154 arti trattati hanno riassunto che l'effetto benefico degli stent è quello di salvare i fallimenti PTA (54). In uno studio è stato ottenuto un tasso di pervietà primaria a tre anni del 76% dopo stenting primario di lesioni relativamente corte, lunghe meno di 6 cm (Lugmayr et al 2002). Tuttavia, la restenosi a medio termine dopo stenting femoro-popliteo a lungo segmento rimane un problema. In un recente studio osservazionale a centro singolo in cui lunghi segmenti (lunghezza mediana 16 cm) erano coperti da stent in nitinol dopo il fallimento iniziale della PTA, la pervietà primaria era solo del 54% a un anno. Gli stent nell'arteria femoropoplitea sono esposti a uno stress unico a lungo termine sotto forma di compressione, flessione e torsione ripetute ed è probabilmente il motivo per cui studi recenti hanno rivelato fratture dello stent fino al 50% degli stent in nitinol 1 anno dopo il posizionamento (Schneinert et al. al 2005) e nel 19% dei Wallstent una media di 43 mesi dopo il collocamento (Sclager et al 2005). Le fratture sembrano essere associate a una minore pervietà e sono più comuni negli stent più lunghi.

Gli stent a rilascio di farmaco hanno mostrato grandi promesse negli interventi sulle arterie coronarie. Uno di questi farmaci, il sirolimus, che è un lattone macrociclico naturale con potente azione immunosoppressiva e antimitotica, è stato provato anche a livello delle arterie femorali. Lo stent autoespandibile in nitinolo SMART a eluizione di sirolimus è stato confrontato in un piccolo studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco (57 pazienti) con lo stent metallico nudo (studio SIROCCO II) nel trattamento delle lesioni dell'arteria femorale con una lunghezza media di 8 cm (Duda e altri 2005). Il tasso di restenosi binaria eccezionalmente basso verificato angiograficamente del 7,7% è stato registrato nel gruppo con stent metallico nudo. Sebbene il tasso di restenosi fosse pari a zero e vi fosse una minore perdita media tardiva di diametro nel gruppo con stent farmacologici, la differenza non raggiungeva la differenza statistica.

Il paclitaxel è un inibitore mitotico e un altro agente antiproliferativo e un agente ampiamente utilizzato ed efficace negli stent a rilascio di farmaco per ridurre la restenosi nella circolazione coronarica. Paclitaxel si lega specificamente alla subunità beta-tubulina dei microtubuli e sembra antagonizzare il disassemblaggio di questa proteina citoscheletrica chiave; questa azione provoca l'accumulo di fasci di microtubuli e strutture derivate microtubulari aberranti nella fase mitotica del ciclo cellulare. Lo stent a rilascio di paclitaxel Zilver PTX (Cook Medical) è progettato per l'SFA. È uno stent in nitinol rivestito solo con paclitaxel, senza polimero o legante. Un recente studio prospettico randomizzato ha riportato una sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi significativamente migliore tra i pazienti sottoposti a stent PTX rispetto a quelli trattati con PTA (86,6% vs. 77,6%, p<0,01). La pervietà primaria a 24 mesi del gruppo stent PTX è stata del 74,8% rispetto al 32,4% del gruppo PTA. (Dake, LINC 2011).

SCOPO E RAZIONALE DI STUDIO

Per confrontare lo stent Zilver PTX a rilascio di Paclitaxel (Cook INC) con la chirurgia di bypass utilizzando l'innesto di PTFE nell'arteria poplitea prossimale nel trattamento delle lunghe ostruzioni SFA in uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico finlandese con pazienti con ischemia critica claudicante e cronica consecutivi. Il bypass con un innesto sintetico al posto della vena autogena viene utilizzato come standard di riferimento a causa della difficoltà di standardizzare la qualità della vena disponibile e perché il bypass eseguito sull'arteria poplitea prossimale con i tipi di innesto dà risultati molto simili. L'obiettivo è quello di randomizzare complessivamente 400 pazienti per circa due anni in cinque università e in 2-3 ospedali centrali.

L'analisi di potenza dello studio si basa sull'ipotesi di non inferiorità, vale a dire per dimostrare che lo stent a rilascio di paclitaxel non è inferiore alla chirurgia di bypass nella pervietà di 24 mesi. Con un margine accettato per l'uguaglianza del 5%, assumendo la pervietà del gruppo chirurgico del 75% e un margine di non inferiorità del 10% e utilizzando la randomizzazione 1:1, la dimensione del campione per una potenza dell'80% per rilevare la non inferiorità del trattamento di prova è 590 (295/ 295).

RECLUTAMENTO DEI PAZIENTI

I pazienti consecutivi che soddisfano i criteri di inclusione verranno invitati allo studio dal chirurgo vascolare o dal radiologo interventista dopo lo studio di diagnostica per immagini. È necessario il consenso di un chirurgo vascolare e di un radiologo interventista: per un paziente elettivo questo viene acquisito in una riunione vascolare settimanale e per un paziente urgente tramite consultazione. Al paziente non verrà riconosciuto alcun compenso aggiuntivo per la partecipazione ma verranno pagate le normali spese di viaggio per le visite cliniche. L'identità del paziente ei dati personali dello studio saranno disponibili solo per i ricercatori della sperimentazione. Viene applicata la normale assicurazione clinica del paziente.

IMAGING PREOPERATORIO E LABORATORIO VASCOLARE

MR-angio, CT angio o catetere angio (DSA) viene eseguito per la pianificazione della terapia.

L'indice brachiale della caviglia è misurato..

INTERVENTI

L'angioplastica con palloncino viene eseguita prima e dopo il posizionamento dello stent. Lo stent viene eseguito da un segmento sano a uno sano.

La chirurgia viene eseguita utilizzando un innesto in PTFE con anastomosi distale distale sull'arteria poplitea sopra il ginocchio.

MEDICAZIONE POSTOPERATORIA

Gruppo stent: ASA 100 mgx1, Simvastatina, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 per 6 mesi

Chirurgia: ASA 100 mgx1, Simvastatina

FOLLOW UP POSTOPERATORIO

Alla dimissione del paziente verrà eseguito lo studio dell'ecografia AB-index e duplex. La visita clinica a un chirurgo vascolare è programmata a 1, 6, 12 e 24 mesi con misurazione dell'indice caviglia-braccio e studio duplex US.

COORDINAMENTO E MONITORAGGIO DEGLI STUDI

L'investigatore principale del processo è il professor Hannu Manninen, dell'ospedale universitario di Kuopio. Gli altri investigatori di KUH sono M.D. Kimmo Mäkinen, Petri Saari e Jussi Kärkkäinen. I principali investigatori negli ospedali universitari di Helsinki, Oulu, Tampere e Turku sono rispettivamente Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen e Riitta Rautio. La randomizzazione viene eseguita centralmente da un coordinatore dello studio (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio) L'analisi degli studi di imaging viene eseguita in un laboratorio centrale. La sperimentazione sarà eventualmente monitorata, che sarà eseguita da una persona autorizzata e coordinata dall'unità di ricerca dell'ospedale universitario di Kuopio.

ENDPOINT DI STUDIO

Gli endpoint dello studio sono determinati secondo gli standard CIRSE/SVS. Endpoint primario: pervietà a 24 mesi di follow-up con mezzi oggettivi con l'ausilio della misurazione dell'indice AB e della misurazione duplex degli Stati Uniti.

Endpoint secondari:

Il successo primario e il successo primario assistito vengono registrati alla dimissione del paziente.

Complicanze classificate come minori e maggiori. Mortalità a 30 giorni. Rivascolarizzazione della lesione target (TLR), che è stata definita come qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, percutanea o chirurgica, che coinvolga la lesione target.

AFS (sopravvivenza libera da amputazione) Analisi economica dei costi diretti e indiretti. Analisi della qualità della vita.

ANALISI DEI DATI

La randomizzazione sarà eseguita e coordinata da un coordinatore di ricerca comune per tutti i centri partecipanti. I dati di imaging verranno archiviati in un PACS scientifico protetto dell'ospedale universitario di Kuopio e l'analisi delle immagini verrà eseguita da un ricercatore indipendente senza conoscenza dei dati del paziente.

Il successo procedurale primario e le complicanze sono definiti secondo le linee guida EVS/CIRSE stabilite. Il tasso cumulativo di pervietà sarà calcolato con il metodo Kaplan-Meier e la differenza statistica tra le curve di sopravvivenza sarà determinata mediante il log-rank test. L'analisi della qualità della vita sarà effettuata utilizzando il questionario RAND-36.

BILANCIO

Il coordinatore dello studio sarà assunto per 12 mesi. Verrà applicato il finanziamento EVO.

PROGRAMMA ORARIO

Approvazione del comitato etico a Kuopio: maggio 2011, in altri centri agosto 2011.

Gli interventi sui pazienti iniziano a giugno 2011, il cateterismo fino a dicembre 2013. Fine del follow-up dicembre 2015.

PIANO DI PUBBLICAZIONE

I risultati saranno pubblicati in 2 - 3 pubblicazioni originali su riviste internazionali peer reviewed e costituiranno una parte principale di una tesi.