Stent à élution de paclitaxel dans une longue obstruction de l'AFS : une comparaison prospective et randomisée avec la chirurgie de pontage (finnptx)

CONTEXTE L'ischémie chronique des membres inférieurs due à l'athérosclérose entraîne une morbidité importante, en particulier chez les personnes âgées : la prévalence de l'athérosclérose périphérique obstructive asymptomatique chez les 40 à 74 ans est de 4 à 22 %. La prévalence de sa manifestation symptomatique plus bénigne, la claudication intermittente, chez les hommes de 40 ans est d'environ 1 % et chez les 70 ans, elle est de 7 %. Chez environ 10 % des patients, l'ischémie s'aggrave jusqu'à menacer la vitalité du membre. Bien que la claudication intermittente ait un pronostic bénin et puisse souvent être traitée de manière conservatrice, les formes plus sévères avec des obstructions artérielles étendues nécessitent une revascularisation, chirurgicale ouverte ou endovasculaire. Le pontage chirurgical est actuellement la référence standard pour le traitement des obstructions longues de l'AFS. Jusqu'à 81 % de perméabilité à deux ans peuvent être appréciées après pontage avec une veine saphène de bonne qualité. Si une greffe synthétique est utilisée, la perméabilité à long terme est quelque peu inférieure, jusqu'à 67% selon une revue systématique (Klinkert et al 2004).

Les taux de perméabilité à long terme de l'angioplastie par ballonnet sous-inguinal (PTA) varient considérablement d'une étude à l'autre. À 1 an, des taux de perméabilité primaire de 47 % à 86 %, à trois ans de 27 % à 69 % et à six ans de 23 % à 36 % sont rapportés dans la littérature. Des taux de perméabilité très variables et pour la plupart médiocres, entre 22 et 64 % à 6-12 mois, ont été rapportés en utilisant l'angioplastie sous-intimale pour le traitement des lésions fémorales et fémoro-poplitées. (Met et al. 2008) Dans la région fémoro-poplitée, des taux de perméabilité primaire à 1 an très variables entre 22 % et 81 % avec divers stents ont été rapportés (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al 2002). Dans trois études randomisées, bien que le taux de réussite primaire de la mise en place d'un stent ait été plus élevé qu'après l'angioplastie par ballonnet seul, la perméabilité à long terme n'a pas été améliorée par l'utilisation de stents (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Une méta-analyse a révélé des taux de perméabilité similaires après dilatation par ballonnet et implantation de stent (34). Les auteurs de la plus grande comparaison multicentrique randomisée de la mise en place d'une ATP fémoro-poplitée et d'un stent expansé par ballonnet avec 154 membres traités ont résumé que l'effet bénéfique des stents est de sauver les échecs de l'ATP (54). Dans une étude, un taux de perméabilité primaire de 76 % sur trois ans a été obtenu après pose d'un stent primaire sur des lésions relativement courtes, de moins de 6 cm de long (Lugmayr et al 2002). Cependant, la resténose à moyen terme après pose d'un stent fémoro-poplité long segment reste un problème. Dans une récente étude observationnelle monocentrique dans laquelle de longs segments (longueur médiane 16 cm) étaient couverts par un stent en nitinol après l'échec initial de l'ATP, la perméabilité primaire n'était que de 54 % à un an. Les stents dans l'artère fémoro-poplitée sont exposés à un stress unique à long terme sous forme de compression, de flexion et de torsion répétées et c'est probablement la raison pour laquelle des études récentes ont révélé des fractures de stent dans jusqu'à 50 % des stents en nitinol 1 an après la mise en place (Schneinert et al 2005) et dans 19% des Wallstents une moyenne de 43 mois après le placement (Sclager et al 2005). Les fractures semblent être associées à une moins bonne perméabilité et elles sont plus fréquentes dans les stents plus longs.

Les stents à élution médicamenteuse se sont révélés très prometteurs dans les interventions sur les artères coronaires. L'un de ces médicaments, le sirolimus, qui est une lactone macrocyclique naturelle à action immunosuppressive et antimitotique puissante, a également été essayé au niveau des artères fémorales. Le stent SMART en nitinol auto-expansible à élution de sirolimus a été comparé dans une petite étude multicentrique randomisée (57 patients) en double aveugle au stent métallique nu (essai SIROCCO II) dans le traitement des lésions de l'artère fémorale d'une longueur moyenne de 8 cm (Duda et al 2005). Un taux de resténose binaire exceptionnellement faible vérifié par angiographie de 7,7 % a été enregistré dans le groupe des stents métalliques nus. Bien que le taux de resténose soit nul et qu'il y ait eu moins de perte tardive moyenne de diamètre dans le groupe stent médicamenteux, la différence n'a pas atteint la différence statistique.

Le paclitaxel est un inhibiteur mitotique et un autre agent antiprolifératif et un agent efficace largement utilisé dans les stents à élution médicamenteuse pour réduire la resténose dans la circulation coronarienne. Le paclitaxel se lie spécifiquement à la sous-unité bêta-tubuline des microtubules et semble s'opposer au désassemblage de cette protéine clé du cytosquelette ; cette action entraîne une accumulation de faisceaux de microtubules et de structures dérivées de microtubules aberrantes dans la phase mitotique du cycle cellulaire. Le stent à élution de paclitaxel Zilver PTX (Cook Medical) est conçu pour l'AFS. Il s'agit d'un stent en nitinol recouvert de paclitaxel uniquement, sans polymère ni liant. Un récent essai prospectif randomisé a rapporté une survie sans événement à 24 mois significativement meilleure chez les patients recevant un stent PTX que chez ceux traités par PTA (86,6 % contre 77,6 %, p<0,01). La perméabilité primaire à 24 mois du groupe stent PTX était de 74,8 % contre 32,4 % pour le groupe PTA. (Dake, CLIC 2011).

OBJET ET JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE

Comparer le stent Zilver PTX à élution de paclitaxel (Cook INC) à la chirurgie de pontage utilisant un greffon en PTFE sur l'artère poplitée proximale dans le traitement des longues obstructions de l'AFS dans un essai prospectif, randomisé et multicentrique finlandais avec des patients consécutifs claudicants et chroniques en ischémie critique. Le pontage avec un greffon synthétique au lieu d'une veine autogène est utilisé comme standard de référence en raison de la difficulté à standardiser la qualité de la veine disponible et parce que le pontage effectué sur l'artère poplitée proximale avec les types de greffe donne des résultats très similaires. L'objectif est de randomiser au total 400 patients pendant environ deux ans dans cinq universités et dans 2-3 hôpitaux centraux.

L'analyse de puissance de l'étude est basée sur l'hypothèse de non-infériorité, c'est-à-dire pour montrer que le stent à élution de paclitaxel n'est pas inférieur au pontage en 24 mois de perméabilité. Avec une marge d'égalité acceptée de 5 %, en supposant une perméabilité du groupe chirurgical de 75 % et une marge de non-infériorité de 10 % et en utilisant une randomisation 1:1, la taille de l'échantillon pour une puissance de 80 % pour détecter la non-infériorité du traitement test est de 590 (295/ 295).

RECRUTEMENT DE PATIENTS

Les patients consécutifs remplissant les critères d'inclusion seront invités à l'étude par le chirurgien vasculaire ou le radiologue interventionnel après l'étude d'imagerie diagnostique. Un consensus entre un chirurgien vasculaire et un radiologue interventionnel est requis : pour un patient électif celui-ci s'acquiert en séance vasculaire hebdomadaire et pour un patient urgent en consultation. Le patient ne recevra aucune compensation supplémentaire pour sa participation, mais les frais de déplacement normaux pour les visites cliniques seront payés. L'identité du patient et les données personnelles de l'étude ne seront disponibles que pour les chercheurs de l'essai. L'assurance patient clinique normale est appliquée.

IMAGERIE PREOPERATOIRE ET LABORATOIRE VASCULAIRE

Une IRM-angio, une angio-CT ou une angio-cathéter (DSA) est réalisée pour la planification de la thérapie.

L'index brachial de la cheville est mesuré..

INTERVENTIONS

L'angioplastie par ballonnet est réalisée avant et après la pose du stent. Le stenting est effectué à partir d'un segment sain à sain.

La chirurgie est réalisée en utilisant une greffe en PTFE avec une anastomose distale distale au-dessus de l'artère poplitée du genou.

MÉDICAMENT POSTOPÉRATOIRE

Groupe stent : ASA 100 mgx1, Simvastatine, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 pendant 6 mois

Chirurgie : AAS 100 mgx1, Simvastatine

SUIVI POSTOPÉRATOIRE

Une étude de l'AB-index et de l'échographie duplex sera réalisée à la sortie du patient. Une visite clinique chez un chirurgien vasculaire est prévue à 1, 6, 12 et 24 mois avec mesure de l'index cheville-bras et étude échodoppler.

COORDINATION ET SUIVI DES ETUDES

L'investigateur principal de l'essai est le professeur Hannu Manninen, de l'hôpital universitaire de Kuopio. Les autres enquêteurs du KUH sont des docteurs en médecine. Kimmo Mäkinen, Petri Saari et Jussi Kärkkäinen. Les chercheurs principaux des hôpitaux universitaires d'Helsinki, d'Oulu, de Tampere et de Turku sont Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen et Riitta Rautio, en conséquence. La randomisation est effectuée de manière centralisée par un coordinateur d'étude (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio). L'analyse des études d'imagerie est effectuée dans un laboratoire central. L'essai fera éventuellement l'objet d'un suivi, qui sera réalisé par une personne habilitée et coordonné par l'unité de recherche de l'hôpital universitaire de Kuopio.

CRITÈRES FINAUX DE L'ÉTUDE

Les points finaux de l'étude sont déterminés selon les normes CIRSE/SVS. Critère principal : perméabilité à 24 mois de suivi par des moyens objectifs à l'aide de la mesure de l'AB-index et de l'échodoppler.

Critères secondaires :

Le succès primaire et le succès primaire assisté sont enregistrés à la sortie du patient.

Complications classées comme mineures et majeures. mortalité à 30 jours. La revascularisation de la lésion cible (TLR), qui a été définie comme toute procédure de revascularisation, percutanée ou chirurgicale, impliquant la lésion cible.

AFS (survie sans amputation) Analyse économique des coûts directs et indirects. Analyse de la qualité de vie.

L'ANALYSE DES DONNÉES

La randomisation sera effectuée et coordonnée par un coordinateur de recherche commun pour tous les centres participants. Les données d'imagerie seront archivées dans un PACS scientifique sécurisé de l'hôpital universitaire de Kuopio et l'analyse d'image sera effectuée par un chercheur indépendant sans connaissance des données du patient.

Le succès et les complications de la procédure primaire sont définis conformément aux directives EVS/CIRSE établies. Le taux de perméabilité cumulé sera calculé par la méthode de Kaplan-Meier et la différence statistique entre les courbes de survie sera déterminée au moyen du test du log-rank. L'analyse de la qualité de vie sera effectuée à l'aide du questionnaire RAND-36.

BUDGET

Le coordinateur de l'étude sera recruté pour 12 mois. Le financement EVO sera appliqué.

HORAIRE

Approbation du comité d'éthique à Kuopio : mai 2011, dans les autres centres août 2011.

Les interventions auprès des patients commencent en juin 2011, jusqu'en décembre 2013. Fin du suivi décembre 2015.

PLAN DE PUBLICATION

Les résultats seront publiés dans 2 à 3 publications originales dans des revues internationales à comité de lecture et constitueront la partie principale d'une thèse.