Paklitaxel-eluerande stent i lång SFA-obstruktion: en prospektiv, randomiserad jämförelse med bypass-kirurgi (finnptx)

BAKGRUND Kronisk ischemi i nedre extremiteterna på grund av ateroskleros orsakar betydande sjuklighet, särskilt hos äldre: förekomsten av asymtomatisk obstruktiv perifer ateroskleros bland 40-74 gamla är 4-22%. Prevalensen av dess mildare symtomatiska manifestation, claudicatio intermittens bland 40-åriga män är cirka 1 % och bland 70 år gamla är den 7 %. Hos cirka 10 % av patienterna förvärras ischemin och hotar lemmens vitalitet. Även om claudicatio intermittens har en godartad prognos och ofta kan behandlas konservativt, kräver mer allvarliga former med omfattande arteriella obstruktioner revaskularisering, antingen öppen kirurgisk eller endovaskulär. Kirurgisk bypass-operation är för närvarande standardreferens för behandling av långa SFA-hinder. Upp till 81 % tvåårig patency kan uppskattas efter bypass med en sapheneusven av god kvalitet. Om syntetiskt transplantat används är den långsiktiga öppenheten något lägre, upp till 67 % enligt en systematisk översikt (Klinkert et al 2004).

De långsiktiga frekvenserna för infrainguinal ballongangioplastik (PTA) varierar mycket i olika studier. Efter 1 år rapporteras primär öppenhet på 47 % till 86 %, vid tre år 27 % till 69 % och efter sex år 23 % till 36 % i litteraturen. Mycket varierande och mestadels dåliga öppenhetsfrekvenser, mellan 22 till 64 % efter 6-12 månader har rapporterats genom användning av subintimal angioplastik för behandling av femorala och femoropopliteala lesioner. (Met et al. 2008) I femoropoplitealregionen har mycket varierande 1-åriga primära öppenhetsfrekvenser mellan 22 % och 81 % med olika stentar rapporterats (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al. al 2002). I tre randomiserade studier, även om den primära framgångsfrekvensen för stentplacering var högre än efter enbart ballongangioplastik, förbättrades inte den långsiktiga öppenheten genom att använda stentar (Cejna et al 2001, Grimm 2001). En metaanalys avslöjade liknande öppenhetsgrader efter ballongvidgning och stentimplantation (34). Författarna till den största randomiserade multicenterjämförelsen av femoropopliteal PTA och ballongexpanderad stentplacering med 154 behandlade extremiteter sammanfattade att den gynnsamma effekten av stentar är att rädda PTA-fel (54). I en studie erhölls treårig primär öppenhet på 76 % efter primär stentning av relativt korta, mindre än 6 cm långa lesioner (Lugmayr et al 2002). Emellertid förblir restenos efter långa segment femoropoliteal stenting ett problem. I nyligen genomförd observationsstudie med ett centrum där långa segment (medianlängd 16 cm) täcktes av nitinolstent efter initialt fel på PTA, var den primära öppenheten endast 54 % efter ett år. Stent i femoropoliteala artären utsätts för unik långvarig stress i form av upprepad kompression, flexion och vridning och det är troligen anledningen till att nyare studier har avslöjat stentfrakturer i upp till 50 % av nitinolstentarna 1 år efter placering (Schneinert et al. al 2005) och i 19 % av Wallstents i medeltal 43 månader efter placering (Sclager et al 2005). Frakturerna verkar vara förknippade med sämre öppenhet och de är vanligare vid längre stentar.

Läkemedelsavgivande stentar har visat sig lovande vid kranskärlsinterventioner. Ett av dessa läkemedel, sirolimus, det vill säga en naturlig makrocyklisk lakton med potent immunsuppressiv och antimitotisk verkan, har prövats även i femorala artärer. Sirolimus-eluerande självexpanderande nitinol SMART-stent jämfördes i en liten (57 patienter) randomiserad, dubbelblind multicenterstudie med barmetallstenten (SIROCCO II-studien) för behandling av lårbensartärskador med en genomsnittlig längd på 8 cm (Duda) et al 2005). Exceptionellt låg angiografiskt verifierad binär restenosfrekvens på 7,7 % registrerades i stentgruppen av barmetall. Även om restenosfrekvensen var noll och det var mindre genomsnittlig sen förlust i diameter i läkemedelsstentgruppen nådde skillnaden inte statistisk skillnad.

Paklitaxel är en mitotisk hämmare och ett annat antiproliferativt medel och allmänt använt, effektivt medel i läkemedelsavgivande stentar för att minska restenos i kranskärlscirkulationen. Paklitaxel binder specifikt till beta-tubulinsubenheten i mikrotubuli och verkar motverka demonteringen av detta nyckelcytoskelettprotein; denna verkan resulterar i ackumulering av mikrotubuliknippen och avvikande mikrotubulära härledda strukturer i den mitotiska fasen av cellcykeln. Zilver PTX (Cook Medical) paklitaxeleluerande stent är designad för SFA. Det är en nitinolstent belagd med endast paklitaxel, utan polymer eller bindemedel. En nyligen genomförd prospektiv, randomiserad studie rapporterade signifikant bättre 24 månaders händelsefri överlevnad bland patienter som fick PTX-stent än bland de som behandlades med PTA (86,6 % vs. 77,6 %, p<0,01). Primär öppenhet vid 24 månader av PTX-stentgruppen var 74,8 % jämfört med 32,4 % för PTA-gruppen. (Dake, LINC 2011).

SYFTE OCH STUDIE MOTIVERING

Att jämföra Paclitaxel-eluerande Zilver PTX-stent (Cook INC) med bypass-kirurgi med PTFE-transplantat till proximal poplitealartär vid behandling av långa SFA-obstruktioner i en prospektiv, randomiserad, finsk multicenterstudie med på varandra följande patienter med claudicant och kronisk kritisk ischemi. Bypass med syntetiskt transplantat istället för autogen ven används som referensstandard på grund av svårigheten att standardisera kvaliteten på tillgänglig ven och för att den bypass som görs till den proximala poplitealartären med transplantattyperna ger mycket liknande resultat. Målet är att randomisera sammanlagt 400 patienter under cirka två år på fem universitet och på 2-3 centralsjukhus.

Effektanalysen av studien är baserad på non-inferiority-hypotes, d.v.s. för att visa att paklitaxeleluerande stent inte är sämre än bypass-operation i 24 månaders patency. Med en accepterad marginal för jämlikhet 5 %, förutsatt att kirurgisk grupp är öppen 75 % och en icke-underlägsenhetsmarginal på 10 % och med 1:1 randomisering är urvalsstorleken för en styrka på 80 % för att upptäcka icke-underlägsenhet hos testbehandlingen 590 (295/ 295).

PATIENTREKRYTERING

På varandra följande patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att tillfrågas till studien av kärlkirurg eller interventionsradiolog efter den diagnostiska avbildningsstudien. En konsensus mellan en kärlkirurg och en interventionsradiolog krävs: för en elektiv patient förvärvas detta i ett veckovis kärlmöte och för en akut patient genom konsultation. Patienten får ingen extra ersättning för deltagande utan normala resekostnader för kliniska besök betalas. Patientens identitet och personliga studiedata kommer endast att vara tillgängliga för prövningens forskare. Normal klinisk patientförsäkring tillämpas.

PREOPERATIV IMAGNING OCH VASKULÄRLAB

MR-angio, CT-angio eller kateterangio (DSA) utförs för planering av behandlingen.

Ankel brachial index mäts..

INTERVENTIONER

Ballongangioplastik utförs före och efter stentplacering. Stentning görs från friskt till friskt segment.

Kirurgi utförs med användning av PTFE-transplantat med distal distal anastomos vid ovanför knä popliteal artär.

POSTOPERATIV MEDICINERING

Stentgrupp: ASA 100 mgx1, Simvastatin, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 i 6 månader

Operation: ASA 100 mgx1, Simvastatin

POSTOPERATIV UPPFÖLJNING

AB-index och duplex ultraljudsstudie kommer att utföras vid utskrivning av patienten. Kliniskt besök hos en vaskulär kirurg är planerat till 1, 6, 12 och 24 månader med mätning av ankel-armindex och duplex amerikansk studie.

STUDIESAMORDNING OCH ÖVERVAKNING

Huvudutredare för försöket är professor Hannu Manninen, Kuopio Universitetssjukhus. De andra utredarna i KUH är M.D. Kimmo Mäkinen, Petri Saari och Jussi Kärkkäinen. Huvudutredare vid universitetssjukhusen i Helsingfors, Uleåborg, Tammerfors och Åbo är Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen och Riitta Rautio. Randomisering utförs centraliserat av en studiekoordinator (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio) Analys av bildstudier utförs i ett kärnlabb. Försöket kommer eventuellt att övervakas, som kommer att utföras av en behörig person och koordineras av Kuopio Universitetssjukhuss forskningsenhet.

STUDIENS SLUTPUNKTER

Studiens slutpunkter bestäms enligt CIRSE/SVS-standarder. Primär endpoint: Patens vid 24 månaders uppföljning med objektiva medel med hjälp av AB-indexmätning och duplex US-mätning.

Sekundära slutpunkter:

Primär framgång och assisterad primär framgång registreras vid patientutskrivning.

Komplikationer klassificerade som mindre och större. 30 dagars dödlighet. Target lesion revaskularization (TLR), som definierades som varje revaskulariseringsprocedur, perkutant eller kirurgisk, som involverade målskadan.

AFS (amputation free survival) Ekonomisk analys av direkta och indirekta kostnader. Livskvalitetsanalys.

DATAANALYS

Randomisering kommer att utföras och koordineras av en gemensam forskningskoordinator för alla deltagande centra. Bilddata kommer att arkiveras till ett säkrat vetenskapligt PACS vid Kuopio Universitetssjukhus och bildanalysen kommer att utföras av en oberoende forskare utan kunskap om patientdata.

Primär processuell framgång och komplikationer definieras enligt fastställda EVS/CIRSE-riktlinjer. Kumulativ öppenhetsgrad kommer att beräknas med Kaplan-Meier-metoden och den statistiska skillnaden mellan överlevnadskurvorna kommer att bestämmas med hjälp av log-rank test. Livskvalitetsanalys kommer att göras med hjälp av enkäten RAND-36.

BUDGET

Studiekoordinator kommer att rekryteras under 12 månader. EVO-medel kommer att tillämpas.

TIDSSCHEMA

Godkännande av etisk kommitté i Kuopio: maj 2011, i övriga centra augusti 2011.

Patientinsatser startar i juni 2011 och pågår till december 2013. Slutet av uppföljning december 2015.

PUBLICERINGSPLAN

Resultaten kommer att publiceras i 2 - 3 originalpublikationer internationella peer reviewed tidskrifter och de kommer att vara en huvuddel av en avhandling.