Paclitaxel-eluerende stent i lang SFA-obstruktion: en prospektiv, randomiseret sammenligning med bypass-kirurgi (finnptx)

BAGGRUND Kronisk iskæmi i underekstremiteterne på grund af åreforkalkning forårsager betydelig sygelighed, især hos ældre: Forekomsten af ​​asymptomatisk obstruktiv perifer åreforkalkning blandt 40-74-årige er 4-22%. Forekomsten af ​​dens mildere symptomatiske manifestation, claudicatio intermittens blandt 40-årige mænd er omkring 1 % og blandt 70 år er den 7 %. Hos omkring 10 % af patienterne forværres iskæmien og truer lemmens vitalitet. Selvom claudicatio intermittens har en godartet prognose og ofte kan behandles konservativt, kræver mere alvorlige former med omfattende arterielle obstruktioner revaskularisering, enten åben kirurgisk eller endovaskulær. Kirurgisk bypass-operation er i øjeblikket standardreferencen til behandling af lange SFA-obstruktioner. Op til 81% to-årig patency kan værdsættes efter bypass med en sapheneusvene af god kvalitet. Hvis der anvendes syntetisk transplantat, er den langsigtede åbenhed noget lavere, op til 67% ifølge en systematisk gennemgang (Klinkert et al 2004).

De langsigtede åbenhedsrater for infrainguinal ballonangioplastik (PTA) varierer meget i forskellige undersøgelser. Efter 1 år rapporteres primære åbenhedsrater på 47 % til 86 %, efter tre år 27 % til 69 % og efter seks år 23 % til 36 % i litteraturen. Meget varierende og for det meste ringe åbenhed, mellem 22 og 64 % efter 6-12 måneder, er blevet rapporteret ved anvendelse af subintimal angioplastik til behandling af femorale og femoropoliteale læsioner. (Met et al. 2008) I femoropoliteal-regionen er der rapporteret meget variable 1-årige primære åbenhedsrater mellem 22% og 81% med forskellige stents (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al. al 2002). I tre randomiserede undersøgelser, selvom den primære succesrate for stentplacering var højere end efter ballonangioplastik alene, blev den langsigtede åbenhed ikke forbedret ved brug af stenter (Cejna et al 2001, Grimm 2001). En meta-analyse afslørede lignende åbenhedsrater efter ballonudvidelse og stentimplantation (34). Forfatterne af den største randomiserede multicenter-sammenligning af femoropoliteal PTA og placering af ballonudvidet stent med 154 behandlede lemmer opsummerede, at den gavnlige effekt af stents er at redde PTA-fejl (54). I en undersøgelse blev der opnået en treårig primær åbenhedsrate på 76 % efter primær stenting af relativt korte, mindre end 6 cm lange læsioner (Lugmayr et al. 2002). Midterm restenose efter lang-segment femoropoliteal stenting forbliver imidlertid et problem. I et nyligt enkeltcenter observationsstudie, hvor lange segmenter (medianlængde 16 cm) blev dækket af nitinolstent efter initial svigt af PTA, var den primære åbenhed kun 54 % efter et år. Stent i femoropoliteal arterie udsættes for unik langtidsbelastning i form af gentagen kompression, fleksion og torsion, og det er sandsynligvis årsagen til, at nyere undersøgelser har afsløret stentfrakturer i op til 50 % af nitinolstents 1 år efter placering (Schneinert et al. al 2005) og i 19 % af Wallstents i gennemsnit 43 måneder efter anbringelse (Sclager et al 2005). Frakturerne ser ud til at være forbundet med dårligere åbenhed, og de er mere almindelige i længere stents.

Lægemiddeleluerende stents har vist sig meget lovende ved indgreb i kranspulsåren. Et af disse lægemidler, sirolimus, som er en naturlig makrocyklisk lacton med kraftig immunsuppressiv og antimitotisk virkning, er også blevet prøvet i femorale arterier. Sirolimus-eluerende selvekspanderende nitinol SMART-stent blev sammenlignet i et lille (57 patienter) randomiseret, dobbeltblindt multicenter-studie med bare metal-stenten (SIROCCO II-studie) til behandling af lårbensarterielæsioner med en gennemsnitlig længde på 8 cm (Duda) et al. 2005). En usædvanlig lav angiografisk verificeret binær restenoserate på 7,7 % blev registreret i stentgruppen med bare metal. Selvom restenoseraten var nul, og der var mindre gennemsnitligt sene tab i diameter i lægemiddelstentgruppen, nåede forskellen ikke statistisk forskel.

Paclitaxel er en mitotisk inhibitor og et andet antiproliferativt middel og i vid udstrækning anvendt, effektivt middel i lægemiddeleluerende stenter til at reducere restenose i koronarkredsløbet. Paclitaxel binder specifikt til beta-tubulin-underenheden af ​​mikrotubuli og ser ud til at antagonisere adskillelsen af ​​dette centrale cytoskeletprotein; denne handling resulterer i akkumulering af mikrotubulibundter og afvigende mikrotubulære afledte strukturer i den mitotiske fase af cellecyklussen. Zilver PTX (Cook Medical) paclitaxel-eluerende stent er designet til SFA. Det er en nitinolstent, der kun er belagt med paclitaxel, uden polymer eller bindemiddel. Et nyligt prospektivt, randomiseret forsøg rapporterede signifikant bedre 24-måneders hændelsesfri overlevelse blandt patienter, der fik PTX-stent, end blandt dem, der blev behandlet med PTA (86,6 % vs. 77,6 %, p<0,01). Den primære åbenhed efter 24 måneder af PTX-stentgruppen var 74,8 % mod 32,4 % for PTA-gruppen. (Dake, LINC 2011).

FORMÅL OG STUDIEBEGRUNDELSE

At sammenligne Paclitaxel-eluerende Zilver PTX-stent (Cook INC) med bypass-kirurgi ved brug af PTFE-transplantat til proksimal poplitealarterie i behandlingen af ​​lange SFA-obstruktioner i et prospektivt, randomiseret, finsk multicenterforsøg med konsekutive claudicant og kronisk kritisk iskæmipatienter. Bypass med syntetisk transplantat i stedet for autogen vene bruges som referencestandard på grund af vanskeligheden ved at standardisere kvaliteten af ​​tilgængelig vene, og fordi bypasset til den proksimale popliteale arterie med transplantattyperne giver meget ens resultater. Målet er at randomisere i alt 400 patienter i løbet af cirka to år på fem universiteter og på 2-3 centralhospitaler.

Effektanalysen af ​​undersøgelsen er baseret på non-inferiority hypotese, dvs. at vise, at paclitaxel eluerende stent ikke er ringere end bypass-operation i 24 måneders patency. Med en accepteret marginal for ligestilling 5 %, forudsat kirurgisk gruppegennemsigtighed 75 % og non-inferioritetsmargin 10 % og ved anvendelse af 1:1 randomisering er stikprøvestørrelsen for en magt på 80 % til at påvise non-inferioritet af testbehandlingen 590 (295/ 295).

PATIENTREKRUTTERING

På hinanden følgende patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive bedt om at deltage i undersøgelsen af ​​karkirurg eller interventionsradiolog efter det billeddiagnostiske studie. En konsensus mellem en karkirurg og interventionel radiolog er påkrævet: for en elektiv patient erhverves dette ved et ugentligt karmøde og for en akut patient ved konsultation. Patienten vil ikke få yderligere kompensation for deltagelse, men normale rejseudgifter til kliniske besøg betales. Patientens identitet og personlige undersøgelsesdata vil kun være tilgængelige for forsøgets forskere. Der anvendes normal klinisk patientforsikring.

PREOPERATIV BILLED- OG VASKULÆRT LAB

MR-angio, CT angio eller kateter angio (DSA) udføres til planlægning af terapien.

Ankel brachial indeks måles..

INTERVENTIONER

Ballonangioplastik udføres før og efter stentplacering. Stenting udføres fra sundt til sundt segment.

Kirurgi udføres ved at bruge PTFE-transplantat med distal distal anastomose ved over knæet popliteal arterie.

POSTOPERATIV MEDICINATION

Stentgruppe: ASA 100 mgx1, Simvastatin, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 i 6 måneder

Kirurgi: ASA 100 mgx1, Simvastatin

POSTOPERATIV OPFØLGNING

AB-indeks og duplex ultralydsundersøgelse vil blive udført ved patientens udskrivning. Klinisk besøg hos en karkirurg er planlagt til 1, 6, 12 og 24 måneder med måling af ankel-brachial indeks og duplex amerikansk undersøgelse.

STUDIEKOORDINERING OG OVERVÅGNING

Hovedefterforskeren af ​​forsøget er professor Hannu Manninen, Kuopio Universitetshospital. De øvrige efterforskere i KUH er M.D. Kimmo Mäkinen, Petri Saari og Jussi Kärkkäinen. Hovedefterforskeren på Helsinki, Oulu, Tampere og Turku universitetshospitaler er tilsvarende Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen og Riitta Rautio. Randomisering udføres centraliseret af en studiekoordinator (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio) Analyse af billeddiagnostiske undersøgelser udføres i et kernelaboratorium. Forsøget vil muligvis blive overvåget, som vil blive udført af en autoriseret person og koordineret af forskningsenheden på Kuopio Universitetshospital.

STUDIE ENDPOINTS

Undersøgelsens slutpunkter bestemmes i henhold til CIRSE/SVS-standarder. Primært endepunkt: Patens ved 24 måneders opfølgning med objektive midler ved hjælp af AB-indeksmåling og duplex US-måling.

Sekundære endepunkter:

Primær succes og assisteret primær succes registreres ved patientudskrivning.

Komplikationer klassificeret som mindre og større. 30 dages dødelighed. Mållæsionsrevaskularisering (TLR), som blev defineret som enhver revaskulariseringsprocedure, perkutan eller kirurgisk, involverende mållæsionen.

AFS (amputation free survival) Økonomisk analyse af direkte og indirekte omkostninger. Livskvalitetsanalyse.

DATAANALYSE

Randomisering vil blive udført og koordineret af en fælles forskningskoordinator for alle deltagende centre. Billeddata vil blive arkiveret til et sikret videnskabeligt PACS fra Kuopio Universitetshospital, og billedanalysen vil blive udført af en uafhængig forsker uden viden om patientdataene.

Primær proceduremæssig succes og komplikationer er defineret i henhold til etablerede EVS/CIRSE retningslinjer. Kumulativ åbenhedsrate vil blive beregnet ved Kaplan-Meier-metoden, og den statistiske forskel mellem overlevelseskurverne vil blive bestemt ved hjælp af log-rank test. Livskvalitetsanalyse vil blive udført ved hjælp af RAND-36 spørgeskema.

BUDGET

Studiekoordinator vil blive ansat for 12 måneder. EVO-midler vil blive anvendt.

TIDSPLAN

Godkendelse af etisk udvalg i Kuopio: maj 2011, i andre centre august 2011.

Patientinterventioner starter juni 2011 og dækker indtil december 2013. Slut med opfølgning december 2015.

UDGIFTSPLAN

Resultaterne vil blive offentliggjort i 2 - 3 originale publikationer internationale peer reviewede tidsskrifter, og de vil være en hoveddel af en afhandling.