Stent liberador de paclitaxel en la obstrucción de la SFA larga: una comparación prospectiva y aleatoria con la cirugía de derivación (finnptx)

ANTECEDENTES La isquemia crónica de las extremidades inferiores debido a la aterosclerosis causa una morbilidad significativa, especialmente en los ancianos: la prevalencia de la aterosclerosis periférica obstructiva asintomática entre 40-74 años es del 4-22%. La prevalencia de su manifestación sintomática más leve, la claudicación intermitente, entre los hombres de 40 años es de alrededor del 1% y entre los de 70 años es del 7%. En alrededor del 10% de los pacientes la isquemia empeora hasta amenazar la vitalidad de la extremidad. Aunque la claudicación intermitente tiene un pronóstico benigno y a menudo puede tratarse de forma conservadora, las formas más graves con obstrucciones arteriales extensas requieren revascularización, ya sea quirúrgica abierta o endovascular. La operación de bypass quirúrgico es actualmente la referencia estándar para el tratamiento de obstrucciones largas de SFA. Se puede apreciar hasta un 81% de permeabilidad a dos años después de un bypass con una vena safena de buena calidad. Si se utiliza un injerto sintético, la permeabilidad a largo plazo es algo menor, hasta un 67 % según una revisión sistemática (Klinkert et al 2004).

Las tasas de permeabilidad a largo plazo de la angioplastia infrainguinal con balón (PTA) varían en gran medida en diferentes estudios. En la bibliografía se informan tasas de permeabilidad primaria al año del 47 % al 86 %, a los tres años del 27 % al 69 % y a los seis años del 23 % al 36 %. Se han informado índices de permeabilidad altamente variables y en su mayoría deficientes, entre 22 y 64 % a los 6 a 12 meses, mediante el uso de angioplastia subintimal para el tratamiento de lesiones femorales y femoropoplíteas. (Met et al. 2008) En la región femoropoplítea, se han informado tasas de permeabilidad primaria de 1 año muy variables entre 22% y 81% con varios stents (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al. al 2002). En tres estudios aleatorios, aunque la tasa de éxito primario de la colocación de stents fue más alta que la de la angioplastia con balón sola, la permeabilidad a largo plazo no mejoró con el uso de stents (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Un metanálisis reveló tasas de permeabilidad similares después de la dilatación con balón y la implantación del stent (34). Los autores de la mayor comparación multicéntrica aleatorizada de ATP femoropoplítea y colocación de stent expandido con globo con 154 extremidades tratadas resumieron que el efecto beneficioso de los stents es rescatar las fallas de ATP (54). En un estudio, se obtuvo una tasa de permeabilidad primaria de tres años del 76% después de la colocación primaria de stent en lesiones relativamente cortas, de menos de 6 cm de largo (Lugmayr et al 2002). Sin embargo, la reestenosis a medio plazo después de la colocación de un stent femoropoplíteo de segmento largo sigue siendo un problema. En un estudio observacional reciente de un solo centro en el que se cubrieron segmentos largos (longitud media de 16 cm) con un stent de nitinol después del fracaso inicial de la ATP, la permeabilidad primaria fue solo del 54 % al año. Los stents en la arteria femoropoplítea están expuestos a un estrés único a largo plazo en forma de compresión, flexión y torsión repetidas y es probablemente la razón por la que estudios recientes han revelado fracturas de stents en hasta el 50 % de los stents de nitinol 1 año después de su colocación (Schneinert et al. al 2005) y en el 19% de Wallstents una media de 43 meses después de la colocación (Sclager et al 2005). Las fracturas parecen estar asociadas con una menor permeabilidad y son más comunes en los stents más largos.

Los stents liberadores de fármacos se han mostrado muy prometedores en las intervenciones de las arterias coronarias. Uno de estos fármacos, el sirolimus, que es una lactona macrocíclica natural con potente acción inmunosupresora y antimitótica, se ha probado también en las arterias femorales. El stent SMART de nitinol autoexpandible liberador de sirolimus se comparó en un estudio pequeño (57 pacientes) aleatorizado, doble ciego, multicéntrico con el stent de metal desnudo (ensayo SIROCCO II) en el tratamiento de lesiones de la arteria femoral con una longitud promedio de 8 cm (Duda et al 2005). Se registró una tasa de reestenosis binaria verificada angiográficamente excepcionalmente baja del 7,7 % en el grupo de stent de metal desnudo. Aunque la tasa de reestenosis fue cero y hubo una menor pérdida tardía media de diámetro en el grupo de stent farmacológico, la diferencia no alcanzó la diferencia estadística.

El paclitaxel es un inhibidor mitótico y otro agente antiproliferativo y un agente eficaz ampliamente utilizado en stents liberadores de fármacos para reducir la reestenosis en la circulación coronaria. Paclitaxel se une específicamente a la subunidad beta-tubulina de los microtúbulos y parece antagonizar el desensamblaje de esta proteína clave del citoesqueleto; esta acción da como resultado la acumulación de haces de microtúbulos y estructuras derivadas de microtúbulos aberrantes en la fase mitótica del ciclo celular. El stent liberador de paclitaxel Zilver PTX (Cook Medical) está diseñado para la SFA. Es un stent de nitinol recubierto solo con paclitaxel, sin polímero ni aglutinante. Un ensayo prospectivo aleatorizado reciente informó una supervivencia sin complicaciones a los 24 meses significativamente mejor entre los pacientes que recibieron un stent PTX que entre los tratados con PTA (86,6 % frente a 77,6 %, p<0,01). La permeabilidad primaria a los 24 meses del grupo de stent PTX fue del 74,8 % frente al 32,4 % del grupo PTA. (Dake, LINC 2011).

PROPÓSITO Y FUNDAMENTO DEL ESTUDIO

Comparar el stent Zilver PTX con liberación de paclitaxel (Cook INC) con la cirugía de derivación con injerto de PTFE en la arteria poplítea proximal en el tratamiento de obstrucciones de SFA largas en un ensayo prospectivo, aleatorizado y multicéntrico finlandés con pacientes claudicantes consecutivos e isquemia crítica crónica. El bypass con injerto sintético en lugar de vena autógena se utiliza como estándar de referencia debido a la dificultad de estandarizar la calidad de la vena disponible y porque el bypass realizado a la arteria poplítea proximal con los tipos de injerto da resultados muy similares. El objetivo es aleatorizar un total de 400 pacientes durante unos dos años en cinco universidades y en 2-3 hospitales centrales.

El análisis de potencia del estudio se basa en la hipótesis de no inferioridad, es decir, para demostrar que el stent liberador de paclitaxel no es inferior a la cirugía de bypass en la permeabilidad de 24 meses. Con un margen de igualdad aceptado del 5 %, suponiendo una permeabilidad del grupo quirúrgico del 75 % y un margen de no inferioridad del 10 % y utilizando una aleatorización 1:1, el tamaño de la muestra para un poder del 80 % para detectar la no inferioridad del tratamiento de prueba es 590 (295/ 295).

RECLUTAMIENTO DE PACIENTES

Los pacientes consecutivos que cumplan los criterios de inclusión serán invitados al estudio por cirujano vascular o radiólogo intervencionista después del estudio de diagnóstico por imagen. Se requiere el consenso de un cirujano vascular y un radiólogo intervencionista: para un paciente electivo se adquiere en una reunión vascular semanal y para un paciente urgente por consulta. El paciente no recibirá ninguna compensación adicional por su participación, pero se pagarán los gastos de viaje normales para las visitas clínicas. La identidad del paciente y los datos personales del estudio estarán disponibles únicamente para los investigadores del ensayo. Se aplica el seguro de paciente clínico normal.

IMAGEN PREOPERATORIA Y LABORATORIO VASCULAR

La angiorresonancia magnética, la angiotomografía computarizada o la angiografía por catéter (DSA) se realizan para planificar la terapia.

Se mide el índice tobillo braquial..

INTERVENCIONES

La angioplastia con globo se realiza antes y después de la colocación del stent. La colocación de stent se realiza de un segmento sano a otro sano.

La cirugía se realiza mediante el uso de injerto de PTFE con anastomosis distal distal en la arteria poplítea por encima de la rodilla.

MEDICAMENTOS POSTOPERATORIOS

Grupo stent: ASA 100 mgx1, Simvastatina, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 durante 6 meses

Cirugía: ASA 100 mgx1, Simvastatina

SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO

Se realizará estudio de índice AB y ecografía dúplex al alta del paciente. Se programa visita clínica a cirujano vascular al 1, 6, 12 y 24 meses con medición del índice tobillo-brazo y estudio eco dúplex.

COORDINACIÓN Y SEGUIMIENTO DEL ESTUDIO

El investigador principal del ensayo es el profesor Hannu Manninen, Hospital Universitario de Kuopio. Los otros investigadores en KUH son M.Ds. Kimmo Mäkinen, Petri Saari y Jussi Kärkkäinen. Los principales investigadores de los hospitales universitarios de Helsinki, Oulu, Tampere y Turku son Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen y Riitta Rautio, respectivamente. La aleatorización se realiza de forma centralizada por un coordinador del estudio (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio) El análisis de los estudios de imágenes se realiza en un laboratorio central. El ensayo posiblemente será monitoreado, lo que será realizado por una persona autorizada y coordinado por la unidad de investigación del Hospital Universitario de Kuopio.

EVALUACIONES DEL ESTUDIO

Los puntos finales del estudio se determinan de acuerdo con los estándares CIRSE/SVS. Punto final primario: permeabilidad a los 24 meses de seguimiento por medios objetivos con la ayuda de la medición del índice AB y la medición de ecografía dúplex.

Puntos finales secundarios:

El éxito primario y el éxito primario asistido se registran al alta del paciente.

Complicaciones clasificadas en menores y mayores. Mortalidad a los 30 días. Revascularización de la lesión diana (TLR), que se definió como cualquier procedimiento de revascularización, percutáneo o quirúrgico, que involucre la lesión diana.

AFS (supervivencia libre de amputación) Análisis económico de costes directos e indirectos. Análisis de calidad de vida.

ANÁLISIS DE LOS DATOS

La aleatorización será realizada y coordinada por un coordinador de investigación común para todos los centros participantes. Los datos de imágenes se archivarán en un PACS científico seguro del Hospital Universitario de Kuopio y el análisis de imágenes lo realizará un investigador independiente sin conocimiento de los datos del paciente.

El éxito del procedimiento primario y las complicaciones se definen de acuerdo con las pautas establecidas de EVS/CIRSE. La tasa de permeabilidad acumulada se calculará mediante el método de Kaplan-Meier y la diferencia estadística entre las curvas de supervivencia se determinará mediante la prueba de rango logarítmico. El análisis de calidad de vida se realizará mediante el cuestionario RAND-36.

PRESUPUESTO

El coordinador del estudio será contratado por 12 meses. Se aplicará la financiación EVO.

HORARIO

Aprobación comité ético en Kuopio: mayo 2011, en otros centros agosto 2011.

Las intervenciones de los pacientes comienzan en junio de 2011, cateterismo hasta diciembre de 2013. Fin del seguimiento diciembre de 2015.

PLAN DE PUBLICACIÓN

Los resultados se publicarán en 2 o 3 publicaciones originales en revistas internacionales revisadas por pares y serán la parte principal de una tesis.