Стент, выделяющий паклитаксел, при длинной обструкции ПБА: проспективное рандомизированное сравнение с хирургическим шунтированием (finnptx)

ПРЕДПОСЫЛКИ Хроническая ишемия нижних конечностей, обусловленная атеросклерозом, вызывает значительную заболеваемость, особенно у лиц пожилого возраста: распространенность бессимптомного обструктивного периферического атеросклероза среди лиц в возрасте 40–74 лет составляет 4–22%. Распространенность ее более легкого симптоматического проявления, перемежающейся хромоты, среди мужчин 40 лет составляет около 1%, а среди 70 лет - 7%. Примерно у 10% пациентов ишемия ухудшается, угрожая жизнеспособности конечности. Хотя перемежающаяся хромота имеет благоприятный прогноз и часто лечится консервативно, более тяжелые формы с обширными артериальными обструкциями требуют реваскуляризации, открытой хирургической или эндоваскулярной. Хирургическое шунтирование в настоящее время является стандартным методом лечения длинных обструкций ПБА. После шунтирования подкожной веной хорошего качества можно оценить двухлетнюю проходимость до 81%. При использовании синтетического трансплантата долгосрочная проходимость несколько ниже, до 67% согласно систематическому обзору (Klinkert et al 2004).

Показатели долгосрочной проходимости инфраингвинальной баллонной ангиопластики (ПТА) в значительной степени различаются в разных исследованиях. В литературе сообщается, что через 1 год первичная проходимость составляет от 47% до 86%, через три года - от 27% до 69%, а через шесть лет - от 23% до 36%. При использовании субинтимальной ангиопластики для лечения бедренных и бедренно-подколенных поражений сообщалось о высокой изменчивости и, в основном, плохой проходимости, от 22 до 64% ​​через 6-12 месяцев. (Met et al. 2008) В бедренно-подколенной области сообщалось о сильно различающихся 1-летних показателях первичной проходимости от 22% до 81% с различными стентами (Matsi et al. 1994, Sapoval et al. 1992, Grimm et al. 2001, Lugmayr et al. и др., 2002 г.). В трех рандомизированных исследованиях, несмотря на то, что первичная частота успеха при установке стента была выше, чем после баллонной ангиопластики, долгосрочная проходимость не улучшалась при использовании стентов (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Мета-анализ выявил схожие показатели проходимости после баллонной дилатации и имплантации стента (34). Авторы крупнейшего рандомизированного многоцентрового сравнения бедренно-подколенной ЧТА и установки стента, расширенного баллоном, на 154 конечностях, подвергшихся лечению, пришли к выводу, что положительный эффект стентов заключается в спасении от неудачи ПТА (54). В одном исследовании после первичного стентирования относительно коротких поражений длиной менее 6 см была достигнута трехлетняя первичная проходимость 76% (Lugmayr et al 2002). Тем не менее, среднесрочный рестеноз после стентирования длинного сегмента бедренно-подколенного сегмента остается проблемой. В недавнем одноцентровом обсервационном исследовании, в котором длинные сегменты (средняя длина 16 см) были покрыты нитиноловым стентом после первоначальной неудачи ЧТА, первичная проходимость составила только 54% ​​в течение одного года. Стенты в бедренно-подколенной артерии подвергаются уникальным долговременным нагрузкам в виде повторяющихся компрессий, сгибаний и скручиваний, что, вероятно, является причиной того, что недавние исследования выявили переломы до 50% нитиноловых стентов через 1 год после установки (Schneinert et al. al 2005), а для 19% стентов – в среднем через 43 месяца после установки (Sclager et al 2005). Переломы, по-видимому, связаны с плохой проходимостью и чаще встречаются при использовании более длинных стентов.

Стенты с лекарственным покрытием показали большие перспективы при вмешательствах на коронарных артериях. Один из этих препаратов, сиролимус, природный макроциклический лактон с сильным иммунодепрессивным и антимитотическим действием, был опробован также на бедренных артериях. В небольшом (57 пациентов) рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании саморасширяющийся нитиноловый стент SMART с покрытием из сиролимуса сравнивали с голым металлическим стентом (исследование SIROCCO II) при лечении поражений бедренной артерии со средней длиной 8 см (Duda и др. 2005). Исключительно низкая ангиографически подтвержденная частота бинарного рестеноза 7,7% была зарегистрирована в группе голых металлических стентов. Несмотря на то, что частота рестеноза была нулевой, а средняя поздняя потеря диаметра в группе с лекарственным стентом была меньше, разница не достигала статистической разницы.

Паклитаксел является ингибитором митоза и другим антипролиферативным агентом, а также широко используемым эффективным агентом в стентах с лекарственным покрытием для уменьшения рестеноза коронарного кровообращения. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулиновой субъединицей микротрубочек и, по-видимому, препятствует разборке этого ключевого белка цитоскелета; это действие приводит к накоплению пучков микротрубочек и аберрантных структур, происходящих из микротрубочек, в митотической фазе клеточного цикла. Стент Zilver PTX (Cook Medical), выделяющий паклитаксел, предназначен для SFA. Это нитиноловый стент, покрытый только паклитакселом, без полимера или связующего вещества. Недавнее проспективное рандомизированное исследование показало значительно лучшую 24-месячную бессобытийную выживаемость среди пациентов, получавших стент PTX, чем среди пациентов, получавших PTA (86,6% против 77,6%, р<0,01). Первичная проходимость через 24 месяца в группе стента PTX составила 74,8% по сравнению с 32,4% в группе PTA. (Дейк, ЛИНК, 2011).

ЦЕЛЬ И ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнить стент Zilver PTX с покрытием из паклитаксела (Cook INC) с шунтированием с использованием ПТФЭ-протеза к проксимальной части подколенной артерии при лечении длинных обструкций ПБА в проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании в Финляндии с последовательными пациентами с хромотой и хронической критической ишемией. Шунтирование с использованием синтетического трансплантата вместо аутогенной вены используется в качестве эталонного стандарта из-за сложности стандартизации качества доступной вены и потому, что шунтирование проксимальной подколенной артерии с использованием этих типов трансплантатов дает очень похожие результаты. Цель состоит в том, чтобы рандомизировать в общей сложности 400 пациентов в течение двух лет в пяти университетах и ​​в 2-3 центральных больницах.

Анализ мощности исследования основан на гипотезе не меньшей эффективности, т. е. чтобы показать, что стент, выделяющий паклитаксел, не уступает шунтированию по проходимости через 24 месяца. При принятом предельном равенстве 5 %, предполагая проходимость хирургической группы 75 % и предел не меньшей эффективности 10 %, а также с использованием рандомизации 1:1 размер выборки для мощности 80 % для определения не меньшей эффективности тестового лечения составляет 590 (295/ 295).

ПОДБОР ПАЦИЕНТОВ

Пациенты, соответствующие критериям включения, будут приглашены на исследование сосудистым хирургом или интервенционным радиологом после диагностического исследования изображений. Требуется согласие сосудистого хирурга и интервенционного радиолога: для планового пациента это достигается на еженедельном сосудистом собрании, а для экстренного пациента - на консультации. Пациенту не будет предоставлена ​​дополнительная компенсация за участие, но будут оплачены обычные транспортные расходы для клинических посещений. Личность пациента и данные личного исследования будут доступны только исследователям исследования. Применяется обычное клиническое страхование пациентов.

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ И СОСУДИСТАЯ ЛАБОРАТОРИЯ

МР-ангиография, КТ-ангиография или катетерная ангиопластика (ДСА) выполняются для планирования терапии.

Измеряют лодыжечно-плечевой индекс.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Баллонная ангиопластика проводится до и после стентирования. Стентирование проводят от здорового сегмента к здоровому.

Операция проводится с использованием PTFE-графта с дистальным дистальным анастомозом на подколенной артерии выше колена.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ЛЕКАРСТВО

Группа стентов: АСК 100 мгх1, Симвастатин, Клопидогрел 300 мгх1, 75 мгх1 в течение 6 мес.

Операция: АСК 100 мг x 1, Симвастатин

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

При выписке больному проводят АВ-индекс и дуплексное ультразвуковое исследование. Планируется клинический визит к сосудистому хирургу через 1, 6, 12 и 24 месяца с измерением лодыжечно-плечевого индекса и дуплексным УЗИ.

КООРДИНАЦИЯ И МОНИТОРИНГ ИССЛЕДОВАНИЯ

Главный исследователь испытания — профессор Ханну Маннинен из университетской больницы Куопио. Другие следователи в KUH - доктора медицины. Киммо Мякинен, Петри Саари и Юсси Кярккяйнен. Главными исследователями в университетских больницах Хельсинки, Оулу, Тампере и Турку являются соответственно Юкка Перяля, Киммо Лаппалайнен, Янне Корхонен и Риитта Раутио. Рандомизация осуществляется централизованно координатором исследования (Марья-Лиза Сутинен, Куопио). Анализ исследований изображений выполняется в основной лаборатории. Судебное разбирательство, возможно, будет контролироваться уполномоченным лицом и координироваться исследовательским подразделением университетской больницы Куопио.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Конечные точки исследования определяются в соответствии со стандартами CIRSE/SVS. Первичная конечная точка: проходимость через 24 месяца наблюдения объективными средствами с помощью измерения АВ-индекса и дуплексного УЗИ.

Вторичные конечные точки:

Первичный успех и вспомогательный первичный успех регистрируются при выписке пациента.

Осложнения подразделяют на малые и большие. 30-дневная смертность. Реваскуляризация целевого поражения (TLR), которая определялась как любая процедура реваскуляризации, чрескожная или хирургическая, затрагивающая целевое поражение.

AFS (выживаемость без ампутации) Экономический анализ прямых и косвенных затрат. Анализ качества жизни.

АНАЛИЗ ДАННЫХ

Рандомизация будет выполняться и координироваться общим координатором исследований для всех участвующих центров. Данные изображений будут храниться в защищенной научной системе PACS Университетской больницы Куопио, а анализ изображений будет выполняться независимым исследователем, не знающим данных пациентов.

Первичный успех процедуры и осложнения определяются в соответствии с установленными рекомендациями EVS/CIRSE. Совокупный показатель проходимости будет рассчитываться по методу Каплана-Мейера, а статистическая разница между кривыми выживаемости будет определяться с помощью логарифмического рангового теста. Анализ качества жизни будет проводиться с использованием опросника RAND-36.

БЮДЖЕТ

Координатор исследования будет нанят на 12 месяцев. Будет применено финансирование EVO.

ГРАФИК

Одобрение этического комитета в Куопио: май 2011 г., в других центрах — август 2011 г.

Вмешательства для пациентов начинаются в июне 2011 г., а уход осуществляется до декабря 2013 г. Конец наблюдения декабрь 2015 г.

ПЛАН ПУБЛИКАЦИИ

Результаты будут опубликованы в 2-3 оригинальных публикациях в международных рецензируемых журналах и станут основной частью одной диссертации.