Paklitaxelový stent u dlouhé obstrukce SFA: Prospektivní, náhodné srovnání s bypassem (finnptx)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Chronická ischemie dolních končetin v důsledku aterosklerózy způsobuje významnou morbiditu zejména u starších osob: prevalence asymptomatické obstrukční periferní aterosklerózy mezi 40-74 lety je 4-22 %. Prevalence její mírnější symptomatické manifestace, intermitentní klaudikace u 40letých mužů je asi 1 % a u 70 letých 7 %. Asi u 10 % pacientů se ischemie zhorší a ohrožuje vitalitu končetiny. Přestože intermitentní klaudikace má benigní prognózu a lze je často léčit konzervativně, těžší formy s rozsáhlými arteriálními obstrukcemi vyžadují revaskularizaci, ať už otevřenou chirurgickou nebo endovaskulární. Chirurgický bypass je v současnosti standardní referencí pro léčbu dlouhých obstrukcí SFA. Po bypassu s kvalitní safénou lze ocenit až 81% dvouletou průchodnost. Pokud je použit syntetický štěp, je dlouhodobá průchodnost poněkud nižší, až 67 % podle systematického přehledu (Klinkert et al 2004).

Míra dlouhodobé průchodnosti infrainguinální balónkové angioplastiky (PTA) se v různých studiích značně liší. Po 1 roce se v literatuře uvádí míra primární průchodnosti 47 % až 86 %, po třech letech 27 % až 69 % a po šesti letech 23 % až 36 %. Při použití subintimální angioplastiky k léčbě femorálních a femoropopliteálních lézí byla hlášena vysoce variabilní a většinou špatná míra průchodnosti, mezi 22 až 64 % po 6-12 měsících. (Met et al. 2008) Ve ​​femoropopliteální oblasti byly hlášeny vysoce variabilní 1leté míry primární průchodnosti mezi 22 % a 81 % s různými stenty (Matsi et al. 1994, Sapoval et al. 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al. al 2002). Ve třech randomizovaných studiích byla primární úspěšnost umístění stentu vyšší než po samotné balónkové angioplastice, ale dlouhodobá průchodnost se použitím stentů nezlepšila (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Metaanalýza odhalila podobnou míru průchodnosti po balónkové dilataci a implantaci stentu [34]. Autoři největšího randomizovaného multicentrického srovnání femoropopliteální PTA a zavedení stentu s roztaženým balónkem se 154 léčenými končetinami shrnuli, že příznivý účinek stentů spočívá v záchraně selhání PTA (54). V jedné studii byla dosažena tříletá míra primární průchodnosti 76 % po primárním stentování relativně krátkých, méně než 6 cm dlouhých lézí (Lugmayr et al 2002). Problémem však zůstává střednědobá restenóza po dlouhém segmentu femoropopliteálního stentu. V nedávné jednocentrické observační studii, ve které byly dlouhé segmenty (střední délka 16 cm) pokryty nitinolovým stentem po počátečním selhání PTA, byla primární průchodnost po jednom roce pouze 54 %. Stent ve femoropopliteální arterii je vystaven jedinečné dlouhodobé zátěži ve formě opakované komprese, flexe a torze a to je pravděpodobně důvod, proč nedávné studie odhalily zlomeniny stentu až u 50 % nitinolových stentů 1 rok po umístění (Schneinert et al 2005) au 19 % Wallstentů v průměru 43 měsíců po umístění (Sclager et al 2005). Zdá se, že zlomeniny jsou spojeny s horší průchodností a jsou častější u delších stentů.

Lékové stenty se ukázaly jako velmi slibné při intervencích na koronárních tepnách. Jedno z těchto léků, sirolimus, což je přírodní makrocyklický lakton se silným imunosupresivním a antimitotickým účinkem, bylo vyzkoušeno i na femorálních tepnách. Samoexpandibilní nitinolový stent SMART uvolňující sirolimus byl srovnáván v malé (57 pacientů) randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studii s holým kovovým stentem (studie SIROCCO II) při léčbě lézí femorální tepny o průměrné délce 8 cm (Duda et al 2005). Výjimečně nízká angiograficky ověřená binární restenóza 7,7 % byla registrována u skupiny s holé kovovým stentem. Přestože míra restenózy byla nulová a došlo k menší průměrné pozdní ztrátě průměru ve skupině s lékovým stentem, rozdíl nedosáhl statistického rozdílu.

Paklitaxel je mitotický inhibitor a další antiproliferativní činidlo a široce používané účinné činidlo ve stentech uvolňujících léčiva ke snížení restenózy v koronárním oběhu. Paklitaxel se specificky váže na beta-tubulinovou podjednotku mikrotubulů a zdá se, že antagonizuje rozklad tohoto klíčového cytoskeletálního proteinu; tato akce má za následek akumulaci svazků mikrotubulů a aberantních struktur odvozených z mikrotubulů v mitotické fázi buněčného cyklu. Stent Zilver PTX (Cook Medical) uvolňující paklitaxel je určen pro SFA. Jedná se o nitinolový stent potažený pouze paclitaxelem, bez polymeru nebo pojiva. Nedávná prospektivní, randomizovaná studie uváděla významně lepší 24měsíční přežití bez příhody u pacientů užívajících PTX stent než u pacientů léčených PTA (86,6 % vs. 77,6 %, p<0,01). Primární průchodnost po 24 měsících u skupiny s PTX stentem byla 74,8 % oproti 32,4 % u skupiny s PTA. (Dake, LINC 2011).

ODŮVODNĚNÍ ÚČELU A STUDIE

Porovnat Zilver PTX stent (Cook INC) uvolňující paklitaxel s bypassem s použitím PTFE štěpu na proximální popliteální arterii při léčbě dlouhých obstrukcí SFA v prospektivní, randomizované, finské multicentrické studii s po sobě jdoucími pacienty s klaudikací a chronickou kritickou ischemií. Bypass se syntetickým štěpem místo autogenní žíly se používá jako referenční standard, protože je obtížné standardizovat kvalitu dostupné žíly a protože bypass provedený do proximální popliteální arterie s typy štěpů poskytuje velmi podobné výsledky. Cílem je randomizovat celkem 400 pacientů během zhruba dvou let v pěti univerzitních a ve 2-3 centrálních nemocnicích.

Analýza síly studie je založena na hypotéze non-inferiority, tj. k prokázání, že stent uvolňující paklitaxel není horší než bypassová operace po 24 měsících průchodnosti. S akceptovanou hranicí pro rovnost 5 %, za předpokladu průchodnosti chirurgické skupiny 75 % a okraje non-inferiority 10 % a při použití randomizace 1:1 je velikost vzorku pro sílu 80 % ke zjištění non-inferiority testované léčby 590 (295/ 295).

NÁBOR PACIENTŮ

Po sobě jdoucí pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou po diagnostické zobrazovací studii požádáni do studie cévním chirurgem nebo intervenčním radiologem. Vyžaduje se konsenzus cévního chirurga a intervenčního radiologa: u elektivního pacienta se získá na týdenním cévním setkání a u urgentního pacienta konzultací. Pacientovi nebude poskytnuta žádná další kompenzace za účast, ale budou hrazeny běžné cestovní náklady na klinické návštěvy. Identita pacienta a osobní údaje studie budou dostupné pouze pro výzkumníky studie. Uplatňuje se běžné klinické pojištění pacientů.

PŘEDOPERAČNÍ ZOBRAZENÍ A CÉVNÍ LABORATOŘ

Pro plánování terapie se provádí MR-angio, CT angio nebo katétrové angio (DSA).

Měří se kotníkový index..

ZÁSAHY

Balónková angioplastika se provádí před a po umístění stentu. Stentování se provádí ze zdravého do zdravého segmentu.

Operace se provádí pomocí PTFE štěpu s distální distální anastomózou na podkolenní tepně nad kolenem.

POOPERAČNÍ MEDIKACE

Skupina stentu: ASA 100 mgx1, Simvastatin, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 po dobu 6 měsíců

Operace: ASA 100 mgx1, simvastatin

NÁSLEDNÁ POOPERAČNÍ KONTROLA

AB-index a duplexní ultrazvuková studie bude provedena při propuštění pacienta. Klinická návštěva cévního chirurga je naplánována na 1, 6, 12 a 24 měsíců s měřením kotník-pažního indexu a duplexní US studií.

KOORDINACE A MONITOROVÁNÍ STUDIA

Hlavním vyšetřovatelem procesu je profesor Hannu Manninen z Fakultní nemocnice Kuopio. Ostatní vyšetřovatelé v KUH jsou M.D. Kimmo Mäkinen, Petri Saari a Jussi Kärkkäinen. Hlavními vyšetřovateli v univerzitních nemocnicích v Helsinkách, Oulu, Tampere a Turku jsou Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen a Riitta Rautio. Randomizace je prováděna centralizovaně koordinátorkou studie (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio). Analýza zobrazovacích studií se provádí v základní laboratoři. Pokus bude případně monitorován, což bude provádět oprávněná osoba a koordinovat výzkumná jednotka Fakultní nemocnice Kuopio.

CÍLOVÉ BODY STUDIE

Koncové body studie jsou určeny podle standardů CIRSE/SVS. Primární cíl: Průchodnost při 24měsíčním sledování objektivními prostředky s pomocí měření AB-indexu a duplexního US měření.

Sekundární koncové body:

Primární úspěch a asistovaný primární úspěch je registrován při propuštění pacienta.

Komplikace klasifikované jako drobné a velké. 30denní úmrtnost. Cílová revaskularizace lézí (TLR), která byla definována jako jakýkoli revaskularizační postup, perkutánní nebo chirurgický, zahrnující cílovou lézi.

AFS (amputation free survival) Ekonomická analýza přímých a nepřímých nákladů. Analýza kvality života.

ANALÝZA DAT

Randomizaci bude provádět a koordinovat společný koordinátor výzkumu pro všechna zúčastněná centra. Zobrazovací data budou archivována do zabezpečeného vědeckého PACS Fakultní nemocnice Kuopio a obrazová analýza bude provedena nezávislým výzkumníkem bez znalosti dat pacienta.

Primární procedurální úspěch a komplikace jsou definovány podle zavedených směrnic EVS/CIRSE. Kumulativní míra průchodnosti bude vypočítána Kaplan-Meierovou metodou a statistický rozdíl mezi křivkami přežití bude stanoven pomocí log-rank testu. Analýza kvality života bude provedena pomocí dotazníku RAND-36.

ROZPOČET

Studijní koordinátor bude přijat na 12 měsíců. Bude uplatněno financování EVO.

ČASOVÝ HARMONOGRAM

Schválení etické komise v Kuopiu: květen 2011, v ostatních centrech srpen 2011.

Intervence pacientů začínají v červnu 2011, catering do prosince 2013. Konec sledování prosinec 2015.

PUBLIKAČNÍ PLÁN

Výsledky budou publikovány ve 2 - 3 původních publikacích mezinárodních recenzovaných časopisech a budou hlavní částí jedné diplomové práce.