Stent uwalniający paklitaksel w długiej niedrożności SFA: prospektywne, randomizowane porównanie z operacją bajpasów (finnptx)

WPROWADZENIE Przewlekłe niedokrwienie kończyn dolnych spowodowane miażdżycą jest przyczyną znacznej zachorowalności, zwłaszcza u osób starszych: częstość występowania bezobjawowej obturacyjnej miażdżycy tętnic obwodowych wśród osób w wieku 40-74 lat wynosi 4-22%. Częstość występowania łagodniejszej postaci objawowej chromania przestankowego wśród mężczyzn 40-letnich wynosi około 1%, a wśród 70-letnich 7%. U około 10% pacjentów niedokrwienie nasila się zagrażając żywotności kończyny. Chociaż chromanie przestankowe ma łagodne rokowanie i często można je leczyć zachowawczo, cięższe postacie chromania przestankowego z rozległą niedrożnością tętnic wymagają rewaskularyzacji, otwartej lub wewnątrznaczyniowej. Chirurgiczna operacja pomostowania jest obecnie standardem w leczeniu długich niedrożności SFA. Do 81% dwuletniej drożności można docenić po wykonaniu bajpasu z żyłą odpiszczelową dobrej jakości. Jeśli stosowany jest przeszczep syntetyczny, długoterminowa drożność jest nieco niższa, do 67% według przeglądu systematycznego (Klinkert i in. 2004).

Długoterminowe wskaźniki drożności angioplastyki balonowej pod pachwinami (PTA) różnią się znacznie w różnych badaniach. W piśmiennictwie podaje się, że po roku prawdopodobieństwo pierwotnej drożności wynosi od 47% do 86%, po trzech latach od 27% do 69%, a po sześciu latach od 23% do 36%. Zgłaszano wysoce zmienne i przeważnie słabe wskaźniki drożności, od 22 do 64% po 6-12 miesiącach, po zastosowaniu angioplastyki podbłonowej w leczeniu zmian chorobowych kości udowej i udowo-podkolanowej. (Met i wsp. 2008) W okolicy udowo-podkolanowej odnotowano wysoce zmienne roczne wskaźniki drożności pierwotnej od 22% do 81% z różnymi stentami (Matsi i wsp. 1994, Sapoval i wsp. 1992, Grimm i wsp. 2001, Lugmayr i wsp. al 2002). W trzech randomizowanych badaniach, chociaż prawdopodobieństwo pierwotnego sukcesu wszczepiania stentu było wyższe niż po samej angioplastyce balonowej, stosowanie stentów nie poprawiło długoterminowej drożności (Cejna i wsp. 2001, Grimm 2001). Metaanaliza wykazała podobne wskaźniki drożności po rozszerzeniu balonowym i implantacji stentu (34). Autorzy największego randomizowanego wieloośrodkowego porównania PTA udowo-podkolanowego i umieszczenia stentu rozprężonego balonem na 154 leczonych kończynach podsumowali, że korzystnym efektem stentów jest ratowanie niepowodzeń PTA (54). W jednym badaniu uzyskano wskaźnik drożności pierwotnej po trzech latach wynoszący 76% po pierwotnym stentowaniu stosunkowo krótkich zmian o długości poniżej 6 cm (Lugmayr i wsp. 2002). Jednak restenoza w połowie okresu po implantacji długoodcinkowego stentu udowo-podkolanowego pozostaje problemem. W niedawnym jednoośrodkowym badaniu obserwacyjnym, w którym długie segmenty (mediana długości 16 cm) były pokryte stentem nitinolowym po początkowym niepowodzeniu PTA, pierwotna drożność wynosiła tylko 54% po roku. Stenty w tętnicy udowo-podkolanowej są narażone na wyjątkowe długotrwałe obciążenia w postaci powtarzających się ucisków, zgięć i skręcania, co prawdopodobnie jest powodem, dla którego ostatnie badania ujawniły złamania stentów nawet w 50% stentów nitinolowych 1 rok po umieszczeniu (Schneinert i in. al 2005) iw 19% Wallstents średnio 43 miesiące po umieszczeniu (Sclager et al 2005). Złamania wydają się być związane z gorszą drożnością i częściej występują w przypadku dłuższych stentów.

Stenty uwalniające leki okazały się bardzo obiecujące w interwencjach wieńcowych. Jeden z tych leków, sirolimus, czyli naturalny makrocykliczny lakton o silnym działaniu immunosupresyjnym i antymitotycznym, został wypróbowany również na tętnicach udowych. Samorozprężalny stent nitinolowy uwalniający sirolimus porównywano w małym (57 pacjentów) randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu ze stentem metalowym (badanie SIROCCO II) w leczeniu zmian w tętnicy udowej o średniej długości 8 cm (Duda i in. 2005). Wyjątkowo niski, potwierdzony angiograficznie, odsetek restenoz binarnych wynoszący 7,7% został zarejestrowany w grupie gołych stentów metalowych. Chociaż częstość restenozy wynosiła zero, a średnia późna utrata średnicy była mniejsza w grupie ze stentem leczniczym, różnica nie osiągnęła różnicy statystycznej.

Paklitaksel jest inhibitorem mitozy i innym środkiem antyproliferacyjnym oraz szeroko stosowanym, skutecznym środkiem w stentach uwalniających lek w celu zmniejszenia restenozy w krążeniu wieńcowym. Paklitaksel wiąże się specyficznie z podjednostką beta-tubuliny mikrotubul i wydaje się antagonizować rozpad tego kluczowego białka cytoszkieletu; działanie to powoduje akumulację wiązek mikrotubul i nieprawidłowych struktur pochodzących z mikrotubul w fazie mitozy cyklu komórkowego. Stent uwalniający paklitaksel firmy Zilver PTX (Cook Medical) jest przeznaczony do SFA. Jest to stent nitinolowy pokryty wyłącznie paklitakselem, bez polimeru ani spoiwa. Niedawne prospektywne, randomizowane badanie wykazało znacznie lepsze 24-miesięczne przeżycie wolne od zdarzeń wśród pacjentów otrzymujących stent PTX niż wśród pacjentów leczonych PTA (86,6% vs. 77,6%, p<0,01). Pierwotna drożność po 24 miesiącach w grupie stentów PTX wyniosła 74,8% w porównaniu z 32,4% w grupie PTA. (Dake, LINC 2011).

CEL I UZASADNIENIE BADANIA

Porównanie stentu Zilver PTX uwalniającego Paclitaxel (Cook INC) z operacją pomostowania tętnicy podkolanowej proksymalnej z zastosowaniem przeszczepu PTFE w leczeniu długich niedrożności SFA w prospektywnym, randomizowanym, fińskim wieloośrodkowym badaniu z udziałem kolejnych pacjentów z chromaniem przestankowym i przewlekłym krytycznym niedokrwieniem. Bypass z przeszczepem syntetycznym zamiast żyły autogennej jest używany jako wzorzec referencyjny ze względu na trudność w standaryzacji jakości dostępnej żyły oraz ponieważ pomostowanie tętnicy podkolanowej bliższej za pomocą typów przeszczepów daje bardzo podobne wyniki. Celem jest randomizacja łącznie 400 pacjentów w ciągu około dwóch lat w pięciu uniwersytetach iw 2-3 szpitalach centralnych.

Analiza mocy badania opiera się na hipotezie non-inferiority, tj. aby wykazać, że stent uwalniający paklitaksel nie jest gorszy od operacji pomostowania w ciągu 24 miesięcy. Przy przyjętym marginesie dla równości 5%, zakładając drożność grupy chirurgicznej 75% i margines non-inferiority 10% oraz stosując randomizację 1:1, wielkość próby dla mocy 80% do wykrycia równoważności badanego leczenia wynosi 590 (295/ 295).

REKRUTACJA PACJENTÓW

Kolejni pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną zaproszeni do badania przez chirurga naczyniowego lub radiologa interwencyjnego po badaniu obrazowym. Wymagana jest zgoda chirurga naczyniowego i radiologa interwencyjnego: w przypadku pacjenta planowego jest to uzyskiwane podczas cotygodniowego spotkania naczyniowego, aw przypadku pacjenta pilnego w drodze konsultacji. Pacjent nie otrzyma dodatkowej rekompensaty za udział, ale zostaną opłacone normalne koszty podróży związane z wizytami klinicznymi. Tożsamość pacjenta i dane z osobistego badania będą dostępne tylko dla badaczy biorących udział w badaniu. Obowiązuje normalne ubezpieczenie pacjenta klinicznego.

PRZEDOPERACYJNE OBRAZOWANIE I LABORATORIUM NACZYNIOWE

W celu planowania terapii wykonuje się MR-angio, CT angio lub cewnik angio (DSA).

Mierzy się wskaźnik kostka-ramię.

INTERWENCJE

Angioplastykę balonową wykonuje się przed i po umieszczeniu stentu. Stentowanie odbywa się od segmentu zdrowego do zdrowego.

Operację przeprowadza się z użyciem protezy PTFE z zespoleniem dystalnym dystalnym na tętnicy podkolanowej powyżej kolana.

LEKI POOPERACYJNE

Grupa stentów: ASA 100 mgx1, Simwastatyna , Klopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 przez 6 miesięcy

Chirurgia: ASA 100 mgx1, symwastatyna

KONTROLA POOPERACYJNA

Badanie ultrasonograficzne AB-index i duplex zostanie przeprowadzone przy wypisie pacjenta. Wizyta kliniczna u chirurga naczyniowego jest zaplanowana na 1, 6, 12 i 24 miesiące z pomiarem wskaźnika kostka-ramię i dwustronnym badaniem USG.

KOORDYNACJA I MONITOROWANIE BADAŃ

Głównym badaczem procesu jest profesor Hannu Manninen ze Szpitala Uniwersyteckiego w Kuopio. Pozostali badacze w KUH to lekarze medycyny. Kimmo Mäkinen, Petri Saari i Jussi Kärkkäinen. Głównym badaczem w szpitalach uniwersyteckich w Helsinkach, Oulu, Tampere i Turku są odpowiednio Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen i Riitta Rautio. Randomizacja jest przeprowadzana centralnie przez koordynatora badania (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio). Analiza badań obrazowych jest przeprowadzana w głównym laboratorium. Badanie będzie prawdopodobnie monitorowane, co będzie wykonywane przez upoważnioną osobę i koordynowane przez jednostkę badawczą Szpitala Uniwersyteckiego w Kuopio.

PUNKTY KOŃCOWE BADANIA

Punkty końcowe badania określa się zgodnie ze standardami CIRSE/SVS. Pierwszorzędowy punkt końcowy: drożność w 24-miesięcznej obserwacji za pomocą obiektywnych pomiarów za pomocą pomiaru wskaźnika AB i dupleksu USG.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Pierwotny sukces i wspomagany pierwotny sukces są rejestrowane przy wypisie pacjenta.

Powikłania sklasyfikowane jako drobne i duże. 30-dniowa śmiertelność. Rewaskularyzacja zmiany docelowej (TLR), którą zdefiniowano jako dowolną procedurę rewaskularyzacji, przezskórną lub chirurgiczną, obejmującą zmianę docelową.

AFS (ang. amputation free survival) Analiza ekonomiczna kosztów bezpośrednich i pośrednich. Analiza jakości życia.

ANALIZA DANYCH

Randomizacja zostanie przeprowadzona i koordynowana przez wspólnego koordynatora badań dla wszystkich uczestniczących ośrodków. Dane obrazowe zostaną zarchiwizowane w zabezpieczonym systemie naukowym PACS Szpitala Uniwersyteckiego w Kuopio, a analiza obrazu zostanie przeprowadzona przez niezależnego badacza bez znajomości danych pacjenta.

Pierwotny sukces zabiegu i powikłania są definiowane zgodnie z ustalonymi wytycznymi EVS/CIRSE. Skumulowany wskaźnik drożności zostanie obliczony metodą Kaplana-Meiera, a różnica statystyczna między krzywymi przeżycia zostanie określona za pomocą testu log-rank. Analiza jakości życia zostanie przeprowadzona za pomocą kwestionariusza RAND-36.

BUDŻET

Koordynator badania zostanie zatrudniony na okres 12 miesięcy. Zastosowane zostanie finansowanie EVO.

HARMONOGRAM

Zatwierdzenie komisji etycznej w Kuopio: maj 2011, w innych ośrodkach sierpień 2011.

Interwencje pacjentów rozpoczynają się w czerwcu 2011 r., trwają do grudnia 2013 r. Koniec obserwacji grudzień 2015 r.

PLAN WYDAWNICZY

Wyniki zostaną opublikowane w 2 - 3 oryginalnych publikacjach w międzynarodowych recenzowanych czasopismach i będą stanowiły główną część jednej pracy dyplomowej.