Paclitaxel freisetzender Stent bei langer SFA-Obstruktion: Ein prospektiver, randomisierter Vergleich mit einer Bypass-Operation (finnptx)

HINTERGRUND Chronische Ischämie der unteren Extremitäten aufgrund von Arteriosklerose verursacht eine signifikante Morbidität insbesondere bei älteren Menschen: Die Prävalenz asymptomatischer obstruktiver peripherer Arteriosklerose bei 40-74-Jährigen beträgt 4-22 %. Die Prävalenz seiner milderen symptomatischen Manifestation, Schaufensterkrankheit, beträgt bei 40-jährigen Männern etwa 1 % und bei 70-jährigen 7 %. Bei etwa 10 % der Patienten verschlimmert sich die Ischämie und bedroht die Vitalität der Extremität. Obwohl Claudicatio intermittens eine gutartige Prognose hat und oft konservativ behandelt werden kann, erfordern schwerere Formen mit ausgedehnten arteriellen Obstruktionen eine Revaskularisierung, entweder offen chirurgisch oder endovaskulär. Die chirurgische Bypass-Operation ist derzeit die Standardreferenz für die Behandlung langer SFA-Obstruktionen. Bis zu 81 % Zwei-Jahres-Durchgängigkeit kann nach einem Bypass mit einer Saphena-Vene von guter Qualität geschätzt werden. Wenn ein synthetisches Transplantat verwendet wird, ist die langfristige Durchgängigkeit etwas geringer, bis zu 67 % gemäß einer systematischen Übersicht (Klinkert et al. 2004).

Die langfristigen Offenheitsraten der infrainguinalen Ballonangioplastie (PTA) variieren stark in verschiedenen Studien. In der Literatur werden nach 1 Jahr primäre Offenheitsraten von 47 % bis 86 %, nach 3 Jahren 27 % bis 69 % und nach 6 Jahren 23 % bis 36 % angegeben. Bei der Anwendung der subintimalen Angioplastie zur Behandlung von femoralen und femoropoplitealen Läsionen wurde über stark schwankende und meist schlechte Offenheitsraten zwischen 22 und 64 % nach 6-12 Monaten berichtet. (Met et al. 2008) In der femoropoplitealen Region wurden sehr variable 1-Jahres-Primäroffenheitsraten zwischen 22 % und 81 % mit verschiedenen Stents berichtet (Matsi et al. 1994, Sapoval et al. 1992, Grimm et al. 2001, Lugmayr et al 2002). In drei randomisierten Studien war die primäre Erfolgsrate der Stentplatzierung zwar höher als nach alleiniger Ballonangioplastie, die Langzeitoffenheit wurde durch die Verwendung von Stents jedoch nicht verbessert (Cejna et al. 2001, Grimm 2001). Eine Metaanalyse ergab ähnliche Offenheitsraten nach Ballondilatation und Stentimplantation (34). Die Autoren des größten randomisierten multizentrischen Vergleichs der femoropoplitealen PTA und der ballonexpandierten Stentplatzierung mit 154 behandelten Gliedmaßen fassten zusammen, dass die vorteilhafte Wirkung von Stents darin besteht, PTA-Versagen zu retten (54). In einer Studie wurde eine dreijährige primäre Offenheitsrate von 76 % nach primärer Stentimplantation von relativ kurzen, weniger als 6 cm langen Läsionen erreicht (Lugmayr et al. 2002). Jedoch bleibt die mittelfristige Restenose nach langsegmentigem femoropoplitealem Stenting ein Problem. In einer kürzlich durchgeführten monozentrischen Beobachtungsstudie, in der lange Segmente (mittlere Länge 16 cm) nach anfänglichem Versagen der PTA mit einem Nitinol-Stent bedeckt wurden, betrug die primäre Durchgängigkeit nach einem Jahr nur 54 %. Stents in der femoropoplitealen Arterie sind einzigartigen Langzeitbelastungen in Form von wiederholter Kompression, Flexion und Torsion ausgesetzt, und dies ist wahrscheinlich der Grund, warum neuere Studien Stentfrakturen bei bis zu 50 % der Nitinol-Stents 1 Jahr nach dem Einsetzen gezeigt haben (Schneinert et al 2005) und bei 19 % der Wallstents im Mittel 43 Monate nach dem Einsetzen (Sclager et al 2005). Die Frakturen scheinen mit einer schlechteren Durchgängigkeit einherzugehen und treten häufiger bei längeren Stents auf.

Medikamentfreisetzende Stents haben sich bei Koronararterieneingriffen als vielversprechend erwiesen. Eines dieser Arzneimittel, Sirolimus, das ein natürliches makrozyklisches Lakton mit starker immunsuppressiver und antimitotischer Wirkung ist, wurde auch an Oberschenkelarterien getestet. Der selbstexpandierende Sirolimus-freisetzende SMART-Stent aus Nitinol wurde in einer kleinen (57 Patienten) randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie mit dem Bare-Metal-Stent (SIROCCO-II-Studie) bei der Behandlung von femoralen Arterienläsionen mit einer durchschnittlichen Länge von 8 cm verglichen (Duda et al. 2005). Eine außergewöhnlich niedrige angiographisch verifizierte binäre Restenoserate von 7,7 % wurde in der Bare-Metal-Stent-Gruppe registriert. Obwohl die Restenoserate Null war und es einen geringeren mittleren späten Durchmesserverlust in der Gruppe mit Arzneimittelstents gab, erreichte der Unterschied keinen statistischen Unterschied.

Paclitaxel ist ein mitotischer Inhibitor und ein weiteres antiproliferatives Mittel und weit verbreitetes, wirksames Mittel in medikamentenfreisetzenden Stents, um die Restenose im Koronarkreislauf zu reduzieren. Paclitaxel bindet spezifisch an die Beta-Tubulin-Untereinheit der Mikrotubuli und scheint dem Abbau dieses Schlüsselproteins des Zytoskeletts entgegenzuwirken; diese Wirkung führt zu einer Akkumulation von Mikrotubulusbündeln und abweichenden, von Mikrotubuli abgeleiteten Strukturen in der mitotischen Phase des Zellzyklus. Der Paclitaxel-freisetzende Zilver PTX (Cook Medical) Stent wurde für die SFA entwickelt. Es ist ein Nitinol-Stent, der nur mit Paclitaxel beschichtet ist, ohne Polymer oder Bindemittel. Eine kürzlich durchgeführte prospektive, randomisierte Studie berichtete über ein signifikant besseres ereignisfreies 24-Monats-Überleben bei Patienten, die einen PTX-Stent erhielten, als bei Patienten, die mit PTA behandelt wurden (86,6 % vs. 77,6 %, p<0,01). Die primäre Offenheit nach 24 Monaten in der PTX-Stent-Gruppe betrug 74,8 % gegenüber 32,4 % in der PTA-Gruppe. (Dake, LINC 2011).

ZWECK UND BEGRÜNDUNG DER STUDIE

Vergleich des Paclitaxel freisetzenden Zilver PTX-Stents (Cook INC) mit einer Bypass-Operation unter Verwendung eines PTFE-Transplantats an der proximalen Kniekehlenarterie bei der Behandlung langer SFA-Obstruktionen in einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen finnischen Studie mit konsekutiven Claucant- und chronisch kritischen Ischämiepatienten. Der Bypass mit einem synthetischen Transplantat anstelle einer autogenen Vene wird als Referenzstandard verwendet, da es schwierig ist, die Qualität der verfügbaren Vene zu standardisieren, und weil der Bypass an der proximalen Kniekehlenarterie mit den Transplantattypen sehr ähnliche Ergebnisse liefert. Ziel ist die Randomisierung von insgesamt 400 Patienten über etwa zwei Jahre in fünf Universitäts- und 2-3 Zentralkrankenhäusern.

Die Power-Analyse der Studie basiert auf der Nichtunterlegenheitshypothese, d. h. zu zeigen, dass der Paclitaxel freisetzende Stent einer Bypass-Operation bei 24-monatiger Offenheit nicht unterlegen ist. Bei einer akzeptierten Grenze für Gleichheit von 5 %, unter der Annahme einer Durchgängigkeit der chirurgischen Gruppe von 75 % und einer Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 10 % und unter Verwendung einer 1:1-Randomisierung beträgt die Stichprobengröße für eine Power von 80 % zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit der Testbehandlung 590 (295/ 295).

PATIENTEN REKRUTIERUNG

Konsekutivpatienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden nach der diagnostischen Bildgebungsstudie von einem Gefäßchirurgen oder interventionellen Radiologen zur Studie eingeladen. Ein Konsens eines Gefäßchirurgen und eines interventionellen Radiologen ist erforderlich: bei einem Elektivpatienten in einem wöchentlichen Gefäßgespräch und bei einem dringenden Patienten durch ein Beratungsgespräch. Der Patient erhält keine zusätzliche Vergütung für die Teilnahme, aber die normalen Reisekosten für klinische Besuche werden erstattet. Die Identität des Patienten und die persönlichen Studiendaten sind nur für die Forscher der Studie verfügbar. Es gilt die normale klinische Patientenversicherung.

PRÄOPERATIVE BILDGEBUNG UND GEFÄSSLABOR

Zur Planung der Therapie wird eine MR-Angio, CT-Angio oder Katheter-Angio (DSA) durchgeführt.

Der Knöchel-Arm-Index wird gemessen.

INTERVENTIONEN

Die Ballonangioplastie wird vor und nach der Stentplatzierung durchgeführt. Das Stenting erfolgt von einem Gesund-zu-Gesund-Segment.

Die Operation wird unter Verwendung eines PTFE-Transplantats mit distaler distaler Anastomose an der Kniekehlenarterie oberhalb des Knies durchgeführt.

POSTOPERATIVE MEDIKAMENTE

Stentgruppe: ASS 100 mg x 1, Simvastatin, Clopidogrel 300 mg x 1, 75 mg x 1 für 6 Monate

Chirurgie: ASS 100 mgx1, Simvastatin

POSSTOPERATIVE NACHVERFOLGUNG

AB-Index und Duplex-Ultraschalluntersuchung werden bei der Entlassung des Patienten durchgeführt. Der klinische Besuch bei einem Gefäßchirurgen ist nach 1, 6, 12 und 24 Monaten mit Knöchel-Arm-Index-Messung und Duplex-US-Studie geplant.

STUDIENKOORDINATION UND -ÜBERWACHUNG

Der Hauptermittler der Studie ist Professor Hannu Manninen vom Universitätskrankenhaus Kuopio. Die anderen Ermittler in KUH sind M.Ds. Kimmo Mäkinen, Petri Saari und Jussi Kärkkäinen. Die Hauptforscher in den Universitätskliniken Helsinki, Oulu, Tampere und Turku sind entsprechend Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen und Riitta Rautio. Die Randomisierung wird zentral durch eine Studienkoordinatorin (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio) durchgeführt. Die Analyse von Bildgebungsstudien wird in einem Kernlabor durchgeführt. Die Studie wird möglicherweise überwacht, was von einer autorisierten Person durchgeführt und von der Forschungseinheit des Kuopio University Hospital koordiniert wird.

Studienendpunkte

Studienendpunkte werden gemäß CIRSE/SVS-Standards bestimmt. Primärer Endpunkt: Durchgängigkeit bei 24-Monats-Follow-up durch objektive Mittel mit Hilfe von AB-Index-Messung und Duplex-US-Messung.

Sekundäre Endpunkte:

Der Primärerfolg und der assistierte Primärerfolg werden bei der Entlassung des Patienten registriert.

Komplikationen, die als geringfügig und schwerwiegend eingestuft werden. 30-Tage-Sterblichkeit. Revaskularisierung der Zielläsion (TLR), die als jedes perkutane oder chirurgische Revaskularisierungsverfahren unter Beteiligung der Zielläsion definiert wurde.

AFS (amputationsfreies Überleben) Ökonomische Analyse der direkten und indirekten Kosten. Analyse der Lebensqualität.

DATENANALYSE

Die Randomisierung wird von einem gemeinsamen Forschungskoordinator für alle beteiligten Zentren durchgeführt und koordiniert. Die Bilddaten werden in einem gesicherten wissenschaftlichen PACS des Universitätskrankenhauses Kuopio archiviert und die Bildanalyse wird von einem unabhängigen Forscher ohne Kenntnis der Patientendaten durchgeführt.

Primärer Verfahrenserfolg und Komplikationen werden gemäß den etablierten EVS/CIRSE-Richtlinien definiert. Die kumulative Offenheitsrate wird nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und die statistische Differenz zwischen den Überlebenskurven wird mittels Log-Rank-Test bestimmt. Die Lebensqualitätsanalyse wird mit dem RAND-36-Fragebogen durchgeführt.

BUDGET

Der Studienkoordinator wird für 12 Monate eingestellt. EVO-Fördermittel werden beantragt.

ZEITPLAN

Zulassung der Ethikkommission in Kuopio: Mai 2011, in anderen Zentren August 2011.

Patienteninterventionen ab Juni 2011, Catering bis Dezember 2013. Ende der Nachverfolgung Dezember 2015.

VERÖFFENTLICHUNGSPLAN

Die Ergebnisse werden in 2 - 3 Originalveröffentlichungen in internationalen Peer-Review-Zeitschriften veröffentlicht und bilden einen Hauptteil einer Dissertation.