Stent Eluidor de Paclitaxel em Obstrução Longa de SFA: Uma Comparação Prospectiva e Randomizada com Cirurgia de Revascularização do Miocárdio (finnptx)

ANTECEDENTES A isquemia crônica dos membros inferiores devido à aterosclerose causa morbidade significativa, especialmente em idosos: a prevalência de aterosclerose periférica obstrutiva assintomática entre 40-74 anos é de 4-22%. A prevalência de sua manifestação sintomática mais branda, a claudicação intermitente entre os homens de 40 anos é de cerca de 1% e entre os de 70 anos é de 7%. Em cerca de 10% dos pacientes a isquemia piora a ponto de ameaçar a vitalidade do membro. Embora a claudicação intermitente tenha um prognóstico benigno e muitas vezes possa ser tratada de forma conservadora, formas mais graves com obstruções arteriais extensas requerem revascularização, seja cirúrgica aberta ou endovascular. A operação de bypass cirúrgico é atualmente a referência padrão para o tratamento de obstruções SFA longas. Até 81% de permeabilidade em dois anos pode ser apreciada após bypass com uma veia safena de boa qualidade. Se for usado enxerto sintético, a permeabilidade a longo prazo é um pouco menor, até 67% de acordo com uma revisão sistemática (Klinkert et al 2004).

As taxas de perviedade de longo prazo da angioplastia com balão infrainguinal (ATP) variam muito em diferentes estudos. Em 1 ano, taxas de patência primária de 47% a 86%, em três anos de 27% a 69% e em seis anos de 23% a 36% são relatadas na literatura. Taxas de perviedade altamente variáveis ​​e principalmente baixas, entre 22 a 64% em 6-12 meses, foram relatadas usando angioplastia subintimal para o tratamento de lesões femorais e fêmoro-poplíteas. (Met et al. 2008) Na região fêmoro-poplítea, foram relatadas taxas de permeabilidade primária altamente variáveis ​​em 1 ano entre 22% e 81% com vários stents (Matsi et al 1994, Sapoval et al 1992, Grimm et al 2001, Lugmayr et al al 2002). Em três estudos randomizados, embora a taxa de sucesso primário da colocação do stent tenha sido maior do que após a angioplastia com balão isoladamente, a permeabilidade a longo prazo não melhorou com o uso de stents (Cejna et al 2001, Grimm 2001). Uma meta-análise revelou taxas de perviedade semelhantes após dilatação com balão e implante de stent (34). Os autores da maior comparação multicêntrica randomizada de PTA femoropoplítea e colocação de stent expandido por balão com 154 membros tratados resumiram que o efeito benéfico dos stents é resgatar falhas de PTA (54). Em um estudo, uma taxa de patência primária de três anos de 76% foi obtida após o implante de stent primário em lesões relativamente curtas, com menos de 6 cm de comprimento (Lugmayr et al. 2002). No entanto, a reestenose a médio prazo após implante de stent fêmoro-poplíteo de segmento longo continua sendo um problema. Em recente estudo observacional de centro único em que segmentos longos (comprimento médio de 16 cm) foram cobertos por stent de nitinol após falha inicial da APT, a patência primária foi de apenas 54% em um ano. Os stents na artéria femoropoplítea são expostos a estresse único de longo prazo na forma de compressão, flexão e torção repetidas e é provavelmente a razão pela qual estudos recentes revelaram fraturas de stent em até 50% dos stents de nitinol 1 ano após a colocação (Schneinert et al 2005) e em 19% dos Wallstents uma média de 43 meses após a colocação (Sclager et al 2005). As fraturas parecem estar associadas a uma pior patência e são mais comuns em stents mais longos.

Os stents farmacológicos mostraram-se muito promissores em intervenções nas artérias coronárias. Uma dessas drogas, o sirolimus, que é uma lactona macrocíclica natural com potente ação imunossupressora e antimitótica, foi experimentada também nas artérias femorais. O stent autoexpansível de nitinol SMART com eluição de sirolimus foi comparado em um pequeno (57 pacientes) estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego com o stent de metal puro (estudo SIROCCO II) no tratamento de lesões da artéria femoral com comprimento médio de 8 cm (Duda e outros 2005). A taxa de reestenose binária excepcionalmente baixa verificada angiograficamente de 7,7% foi registrada no grupo de stents convencionais. Embora a taxa de reestenose tenha sido zero e tenha havido menos perda média tardia de diâmetro no grupo de stent de drogas, a diferença não atingiu diferença estatística.

O paclitaxel é um inibidor mitótico e outro agente antiproliferativo e amplamente utilizado, agente eficaz em stents farmacológicos para reduzir a reestenose na circulação coronária. O paclitaxel liga-se especificamente à subunidade beta-tubulina dos microtúbulos e parece antagonizar a desmontagem desta proteína chave do citoesqueleto; esta ação resulta no acúmulo de feixes de microtúbulos e estruturas derivadas de microtúbulos aberrantes na fase mitótica do ciclo celular. O stent com eluição de paclitaxel Zilver PTX (Cook Medical) foi desenvolvido para o SFA. É um stent de nitinol revestido apenas com paclitaxel, sem polímero ou aglutinante. Um recente estudo prospectivo randomizado relatou sobrevida livre de eventos significativamente melhor em 24 meses entre pacientes que receberam stent PTX do que entre aqueles tratados com PTA (86,6% vs. 77,6%, p<0,01). A permeabilidade primária aos 24 meses do grupo de stent PTX foi de 74,8% versus 32,4% para o grupo PTA. (Dake, LINC 2011).

OBJETIVO E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO

Comparar o stent Zilver PTX com eluição de paclitaxel (Cook INC) com a cirurgia de revascularização usando enxerto de PTFE para a artéria poplítea proximal no tratamento de obstruções longas da SFA em um estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico finlandês com pacientes consecutivos claudicantes e com isquemia crítica crônica. O bypass com enxerto sintético em vez de veia autógena é usado como padrão de referência devido à dificuldade de padronizar a qualidade da veia disponível e porque o bypass feito na artéria poplítea proximal com os tipos de enxerto apresenta resultados muito semelhantes. O objetivo é randomizar ao todo 400 pacientes durante cerca de dois anos em cinco universidades e em 2-3 hospitais centrais.

A análise de poder do estudo é baseada na hipótese de não inferioridade, ou seja, para mostrar que o stent com eluição de paclitaxel não é inferior à cirurgia de bypass em 24 meses de patência. Com marginal aceito para igualdade de 5%, assumindo perviedade do grupo cirúrgico de 75% e margem de não inferioridade de 10% e usando randomização 1:1, o tamanho da amostra para um poder de 80% para detectar não inferioridade do tratamento de teste é 590 (295/ 295).

RECRUTAMENTO DE PACIENTES

Pacientes consecutivos que preencherem os critérios de inclusão serão convidados para estudo por cirurgião vascular ou radiologista intervencionista após o estudo de diagnóstico por imagem. É necessário um consenso entre o cirurgião vascular e o radiologista intervencionista: para um paciente eletivo isso é adquirido em uma reunião vascular semanal e para um paciente urgente por consulta. O paciente não receberá nenhuma compensação adicional pela participação, mas as despesas normais de viagem para visitas clínicas serão pagas. A identidade do paciente e os dados pessoais do estudo estarão disponíveis apenas para os pesquisadores do estudo. É aplicado o seguro de paciente clínico normal.

IMAGEM PRÉ-OPERATÓRIA E LABORATÓRIO VASCULAR

Angio-RM, angio-TC ou angio-cateter (DSA) são realizados para o planejamento da terapia.

O índice tornozelo-braquial é medido.

INTERVENÇÕES

A angioplastia com balão é realizada antes e depois da colocação do stent. A implantação do stent é feita de segmento saudável para saudável.

A cirurgia é realizada com enxerto de PTFE com anastomose distal distal na artéria poplítea acima do joelho.

MEDICAÇÃO PÓS-OPERATÓRIA

Grupo stent: AAS 100 mgx1, Sinvastatina, Clopidogrel 300 mgx1, 75 mgx1 por 6 meses

Cirurgia: AAS 100 mgx1, Sinvastatina

ACOMPANHAMENTO PÓS-OPERATÓRIO

O estudo de índice AB e ultrassonografia duplex será realizado na alta do paciente. Visita clínica a um cirurgião vascular é agendada em 1, 6, 12 e 24 meses com medição do índice tornozelo-braquial e estudo duplex de US.

COORDENAÇÃO E MONITORAMENTO DO ESTUDO

O principal investigador do estudo é o professor Hannu Manninen, do Kuopio University Hospital. Os outros investigadores em KUH são M.Ds. Kimmo Mäkinen, Petri Saari e Jussi Kärkkäinen. Os principais investigadores nos Hospitais Universitários de Helsinque, Oulu, Tampere e Turku são Jukka Perälä, Kimmo Lappalainen, Janne Korhonen e Riitta Rautio, respectivamente. A randomização é realizada de forma centralizada por uma coordenadora do estudo (Marja-Liisa Sutinen, Kuopio). A análise dos estudos de imagem é realizada em um laboratório central. O ensaio possivelmente será monitorado, que será realizado por uma pessoa autorizada e coordenado pela unidade de pesquisa do Kuopio University Hospital.

CONCLUSÕES DO ESTUDO

Os pontos finais do estudo são determinados de acordo com os padrões CIRSE/SVS. Desfecho primário: Perviedade no acompanhamento de 24 meses por meios objetivos com o auxílio de medição do índice AB e medição duplex de US.

Pontos de extremidade secundários:

O sucesso primário e o sucesso primário assistido são registrados na alta do paciente.

Complicações classificadas como menores e maiores. Mortalidade em 30 dias. Revascularização da lesão-alvo (RTL), que foi definida como qualquer procedimento de revascularização, percutâneo ou cirúrgico, envolvendo a lesão-alvo.

AFS (amputation free survival) Análise econômica de custos diretos e indiretos. Análise da qualidade de vida.

ANÁLISE DE DADOS

A randomização será realizada e coordenada por um coordenador de pesquisa comum para todos os centros participantes. Os dados de imagem serão arquivados em um PACS científico seguro do Kuopio University Hospital e a análise da imagem será realizada por um pesquisador independente sem conhecimento dos dados do paciente.

O sucesso e as complicações do procedimento primário são definidos de acordo com as diretrizes estabelecidas da EVS/CIRSE. A taxa de perviedade cumulativa será calculada pelo método de Kaplan-Meier e a diferença estatística entre as curvas de sobrevida será determinada por meio do teste de log-rank. A análise da qualidade de vida será feita por meio do questionário RAND-36.

ORÇAMENTO

O coordenador do estudo será recrutado por 12 meses. O financiamento EVO será aplicado.

HORÁRIO

Aprovação do comitê de ética em Kuopio: maio de 2011, nos demais centros agosto de 2011.

As intervenções dos pacientes começam em junho de 2011, atendendo até dezembro de 2013. Fim do acompanhamento dezembro de 2015.

PLANO DE PUBLICAÇÃO

Os resultados serão publicados em 2 a 3 publicações originais em periódicos internacionais revisados ​​por pares e serão a parte principal de uma Tese.