Enalapril i kollagen type 4 nefropati

Innledning Kollagen IV-relaterte nefropatier, forårsaket av mutasjoner i de tre genene som koder for kollagen type IV i basalmembranen, representerer et spekter av fenotyper fra Alport syndrom (AS) til tynn basalmembrannefropati (TBMN) (1). Subtyper er X-linked AS (XLAS) som tilsvarer ca. 80 % av AS, autosomalt recessiv AS (ARAS), som teller 15 % av AS, og de autosomalt dominante formene, representert ved autosomalt dominant AS (ADAS, 5 % av AS) og TBMN, som antas å være til stede i 1 % av befolkningen (1).

Foruten nyremanifestasjoner kan disse sykdommene presentere cochlea- og okulære abnormiteter (2). Kjennetegnet på kollagen IV-relaterte nefropatier er imidlertid hematuri. Proteinuri oppdages i løpet av livet, og er en markør for sykdomsprogresjon. Alle menn med XLAS utvikler proteinuri og til slutt progressiv nyresvikt, noe som fører til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Totalt sett når anslagsvis 60 % ESRD ved 30 års alder, og 90 % ved 40 år (2). Omtrent 12 % av kvinner med XLAS utvikler ESRD før fylte 40 år, og øker til 30 % ved fylte 60 år (3). De fleste individer med ARAS utvikler betydelig proteinuri i sen barndom eller ungdomsår og ESRD før fylte 30 år. Progresjon til ESRD er langsommere hos personer med ADAS. Tilsvarende er TBMN preget klinisk av vedvarende mikrohematuri ofte observert i barndommen. TBMN er sjelden assosiert med ekstrarenale abnormiteter og proteinuri. Hypertensjon og progresjon til ESRD er uvanlig (4).

Til tross for alvorlighetsgraden av sykdommen, den høye frekvensen av ESRD og den økende kunnskapen om genetikk og diagnose, er det foreløpig ingen påvist behandling for AS. Så langt er den terapeutiske tilnærmingen begrenset til angiotensin-II (AII) blokade, blodtrykkskontroll og kostholdsveiledning. Angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEi) eller angiotensinreseptorblokkere (ARB) startes vanligvis når proteinuri oppstår, men det er ingen klare bevis for at slik behandling endrer sykdommens naturhistorie hos mennesker.

Målet vårt var å beskrive utviklingen av en serie tilfeller med kollagen IV-relaterte nefropatier og proteinuri behandlet med enalapril, samt prediktive variabler for progresjon til ESRD.

Pasienter og metoder Dette er en retrospektiv studie av kollagen IV-relaterte nefropatipasienter fulgt ved Instituto da Criança - HCFMUSP fra 1999 til 2010. Alle pasienter presenterte glomerulær hematuri (erytrocyttdysmorfisme og/eller røde blodlegemer avstøpt i urinsedimentet) og proteinuri. I 16 av 19 tilfeller var diagnosen basert på familiær historie og nyrehistologifunn som viste negativ immunfluorescens og ultrastrukturelle abnormiteter av den glomerulære basalmembranen (GBM) som viste TBMN (uniform eller diffus dempning av GBM uten den typiske lamelleringen og fortykkelsen som er sett i AS) eller AS (defekter når det gjelder vekslende demping, splitting, lamellering og fortykkelse langs GBM). Det er imidlertid svært vanskelig å skille mellom startfasen av AS og TBMN. Tre pasienter ble ikke underkastet nyrebiopsi siden familiær historie og nyrehistologien til slektninger var kjennetegn ved sykdommen. Kun følgepasienter ble inkludert, noe som var basert på tilstedeværelse ved oppmøte og eksamen.

Pasientene besøkte poliklinikken minst en gang hver 3. måned og hadde minst 2 års oppfølging. Følgende parametere ble evaluert ved baseline: alder, nyrefunksjon (serumkreatinin, urea og kreatininclearance i henhold til Schwartz Formula) (5), 24 timers proteinuri, blodtrykk og lys- og elektronmikroskopi av nyrefragmentet.

Hos alle pasienter ble enalapril brukt som en RAAS-blokker, og observerte fordeler og bivirkninger som hypotensjonssymptomer og/eller tegn. Vår protokoll har til hensikt å nå en dose på 0,3 mg/kg/dag.

Følgende parametere ble også samlet under oppfølgingen: serumkreatinin og urea, 24 timers proteinuri og kreatininclearance estimert etter statur (Schwartz Formula).

I denne studien er hyperfiltrering definert som ≥ 145 ml/minutt/1,73m2BS, basert på Piepsz et al og Prestidge et al data (6,7).

Statistisk analyse Mann-Whitney og chi-square (eller Fisher) tester ble brukt i den univariate analysen. For analyse av effekten av enalapril på proteinuri i løpet av de første 2 årene av behandlingen har vi brukt en ikke-parametrisk gjentatte tiltaksanalyse (Friedmanns test). Vi har analysert de viktigste prediktive variablene for CKD-progresjon, ved å vurdere en kreatininclearance under 60 ml/min/1,73m2 som et resultat.