Enalapryl w nefropatii kolagenowej typu 4

Wprowadzenie Nefropatie związane z kolagenem IV, spowodowane mutacjami w trzech genach kodujących kolagen typu IV błony podstawnej, reprezentują spektrum fenotypów od zespołu Alporta (AS) do nefropatii cienkiej błony podstawnej (TBMN) (1). Podtypy to AS sprzężony z chromosomem X (XLAS), który odpowiada około 80% AS, autosomalny recesywny AS (ARAS), liczący 15% AS, oraz formy autosomalne dominujące, reprezentowane przez autosomalny dominujący AS (ADAS, 5% AS) oraz TBMN, które uważa się za obecne u 1% populacji (1).

Poza objawami nerkowymi choroby te mogą objawiać się nieprawidłowościami w obrębie ślimaka i oczu (2). Jednak cechą charakterystyczną nefropatii związanych z kolagenem IV jest krwiomocz. Białkomocz wykrywany jest za życia, będąc markerem progresji choroby. U wszystkich mężczyzn z XLAS rozwija się białkomocz i ostatecznie postępująca niewydolność nerek, która prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Ogółem szacuje się, że 60% osiąga ESRD w wieku 30 lat, a 90% w wieku 40 lat (2). Około 12% kobiet z XLAS rozwija ESRD przed 40 rokiem życia, wzrastając do 30% w wieku 60 lat (3). U większości osób z ARAS występuje znaczny białkomocz w późnym dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, a ESRD przed ukończeniem 30. roku życia. Postęp do ESRD jest wolniejszy u osób z ADAS. Podobnie, TBMN charakteryzuje się klinicznie uporczywą mikrohematurią często obserwowaną w dzieciństwie. TBMN rzadko wiąże się z zaburzeniami funkcji pozanerkowych i białkomoczem. Nadciśnienie i progresja do ESRD są rzadkie (4).

Pomimo ciężkości choroby, wysokiego odsetka ESRD oraz rosnącej wiedzy na temat genetyki i diagnostyki, obecnie nie ma sprawdzonego sposobu leczenia AS. Dotychczas postępowanie terapeutyczne ogranicza się do blokady angiotensyny II (AII), kontroli ciśnienia tętniczego i poradnictwa dietetycznego. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokery receptora angiotensyny (ARB) są zwykle rozpoczynane po pojawieniu się białkomoczu, ale nie ma jednoznacznych dowodów na to, że takie leczenie zmienia naturalny przebieg choroby u ludzi.

Naszym celem było opisanie ewolucji serii przypadków nefropatii i białkomoczu związanych z kolagenem IV leczonych enalaprylem, a także zmienne predykcyjne progresji do ESRD.

Pacjenci i metody Jest to retrospektywne badanie pacjentów z nefropatiami związanymi z kolagenem IV, obserwowanych w Instituto da Criança - HCFMUSP w latach 1999-2010. U wszystkich pacjentów występował krwiomocz kłębuszkowy (dysmorfizm erytrocytów i/lub osad krwinek czerwonych w osadzie moczu) i białkomocz. W 16 z 19 przypadków rozpoznanie postawiono na podstawie wywiadu rodzinnego i wyników badań histologicznych nerek, które wykazały ujemną immunofluorescencję i ultrastrukturalne nieprawidłowości błony podstawnej kłębuszków nerkowych (ang. widoczne w AS) lub AS (defekty w zakresie naprzemiennego tłumienia, rozszczepiania, blaszkowania i pogrubiania wzdłuż GBM). Jednak bardzo trudno jest odróżnić początkową fazę AS od TBMN. Trzech pacjentów nie zostało poddanych biopsji nerki, ponieważ historia rodzinna i histologia nerek krewnych były charakterystyczne dla choroby. Uwzględniono tylko pacjentów przylegających, co było oparte na obecności na egzaminach.

Pacjenci zgłaszali się do poradni co najmniej raz na 3 miesiące i mieli co najmniej 2 lata obserwacji. Wyjściowo oceniano następujące parametry: wiek, czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, mocznik i klirens kreatyniny według wzoru Schwartza) (5), białkomocz po 24 godzinach, ciśnienie tętnicze oraz mikroskopię świetlną i elektronową fragmentu nerki.

U wszystkich pacjentów enalapryl stosowano jako bloker RAAS, obserwując korzyści i działania niepożądane w postaci objawów przedmiotowych i/lub podmiotowych niedociśnienia. Nasz protokół zakłada osiągnięcie dawki 0,3 mg/kg/dzień.

Podczas obserwacji zbierano również następujące parametry: stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy, 24-godzinny białkomocz oraz klirens kreatyniny oceniany na podstawie wzrostu (wzór Schwartza).

W tym badaniu hiperfiltrację zdefiniowano jako ≥ 145 ml/minutę/1,73 m2BS, na podstawie danych Piepsza i wsp. oraz Prestidge i wsp. (6,7).

Analiza statystyczna W analizie jednoczynnikowej wykorzystano testy Manna-Whitneya i chi-kwadrat (lub Fishera). Do analizy wpływu enalaprylu na białkomocz podczas pierwszych 2 lat leczenia wykorzystaliśmy nieparametryczną analizę powtarzanych pomiarów (test Friedmanna). Przeanalizowaliśmy główne zmienne prognostyczne progresji CKD, biorąc pod uwagę klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min/1,73 m2 jako wynik.