Enalapril u kolagenové nefropatie typu 4

Úvod Nefropatie související s kolagenem IV, způsobené mutacemi ve třech genech kódujících kolagen typu IV bazální membrány, představují spektrum fenotypů od Alportova syndromu (AS) po nefropatii tenké bazální membrány (TBMN) (1). Subtypy jsou X-vázané AS (XLAS), které odpovídají přibližně 80 % AS, autozomálně recesivní AS (ARAS), což je 15 % AS, a autozomálně dominantní formy, reprezentované autozomálně dominantními AS (ADAS, 5 % AS) a TBMN, o kterém se předpokládá, že je přítomen u 1 % populace (1).

Kromě renálních projevů mohou tato onemocnění představovat kochleární a oční abnormality (2). Charakteristickým znakem nefropatií souvisejících s kolagenem IV je však hematurie. Proteinurie je detekována během života a je markerem progrese onemocnění. U všech mužů s XLAS se rozvine proteinurie a případně progresivní renální insuficience, která vede k terminálnímu onemocnění ledvin (ESRD). Celkově odhadem 60 % dosáhne ESRD ve věku 30 let a 90 % ve věku 40 let (2). Přibližně u 12 % žen s XLAS se vyvine ESRD před dosažením věku 40 let, přičemž ve věku 60 let se tento podíl zvyšuje na 30 % (3). U většiny jedinců s ARAS se rozvine významná proteinurie v pozdním dětství nebo dospívání a ESRD před dosažením věku 30 let. Progrese do ESRD je pomalejší u jedinců s ADAS. Podobně je TBMN klinicky charakterizována přetrvávající mikrohematurií často pozorovanou v dětství. TBMN je zřídka spojena s extrarenálními abnormalitami a proteinurií. Hypertenze a progrese do ESRD jsou neobvyklé [4].

Navzdory závažnosti onemocnění, vysokému výskytu ESRD a rostoucím znalostem o genetice a diagnóze v současné době neexistuje žádná ověřená léčba AS. Terapeutický přístup je zatím omezen na blokádu angiotensinu-II (AII), kontrolu krevního tlaku a dietní poradenství. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) se obvykle zahajují, jakmile se objeví proteinurie, ale neexistuje jasný důkaz, že taková léčba mění přirozenou historii onemocnění u lidí.

Naším cílem bylo popsat vývoj série případů s nefropatiemi souvisejícími s kolagenem IV a proteinurií léčených enalaprilem, stejně jako prediktivní proměnné progrese k ESRD.

Pacienti a metody Toto je retrospektivní studie pacientů s nefropatiemi souvisejícími s kolagenem IV sledovaných v Instituto da Criança - HCFMUSP od roku 1999 do roku 2010. Všichni pacienti vykazovali glomerulární hematurii (dysmorfismus erytrocytů a/nebo odlitky červených krvinek v močovém sedimentu) a proteinurii. V 16 z 19 případů byla diagnóza založena na familiární anamnéze a renálních histologických nálezech, které ukázaly negativní imunofluorescenci a ultrastrukturální abnormality glomerulární bazální membrány (GBM) vykazující TBMN (jednotné nebo difúzní zeslabení GBM bez typické lamelace a ztluštění, tj. vidět v AS) nebo AS (defekty ve smyslu střídavého útlumu, štěpení, lamelování a ztluštění podél GBM). Je však velmi obtížné rozlišit mezi počátečním stádiem AS a TBMN. Tři pacienti nebyli podrobeni renální biopsii, protože charakteristikou onemocnění byla rodinná anamnéza a renální histologie příbuzných. Byli zahrnuti pouze adherentní pacienti, což bylo založeno na přítomnosti v docházce a zkouškách.

Pacienti docházeli do ambulance minimálně 1x za 3 měsíce a byli sledováni minimálně 2 roky. Na začátku byly hodnoceny následující parametry: věk, funkce ledvin (sérový kreatinin, urea a clearance kreatininu podle Schwartzova vzorce) (5), proteinurie za 24 hodin, krevní tlak a světelná a elektronová mikroskopie renálního fragmentu.

U všech pacientů byl enalapril použit jako blokátor RAAS, přičemž byly pozorovány přínosy a vedlejší účinky jako symptomy a/nebo příznaky hypotenze. Náš protokol zamýšlí dosáhnout dávky 0,3 mg/kg/den.

Během sledování byly také shromážděny následující parametry: sérový kreatinin a urea, 24hodinová proteinurie a clearance kreatininu odhadnutá podle postavy (Schwartzův vzorec).

V této studii je hyperfiltrace definována jako ≥ 145 ml/min/1,73 m2BS, na základě dat Piepsz et al a Prestidge et al (6,7).

Statistická analýza Mann-Whitney a chí-kvadrát (nebo Fisherův) test byly použity v jednorozměrné analýze. Pro analýzu vlivu enalaprilu na proteinurii během prvních 2 let léčby jsme použili neparametrickou analýzu opakovaných měření (Friedmannův test). Analyzovali jsme hlavní prediktivní proměnné progrese CKD, když jsme zvážili clearance kreatininu pod 60 ml/min/1,73 m2 jako výsledek.