Enalapriili kollageenityypin 4 nefropatiassa

Johdanto Kollageeni IV:hen liittyvät nefropatiat, jotka johtuvat tyvikalvon tyypin IV kollageenia koodaavien kolmen geenin mutaatioista, edustavat fenotyyppien kirjoa Alportin oireyhtymästä (AS) ohueen tyvikalvonefropatiaan (TBMN) (1). Alatyyppejä ovat X-linked AS (XLAS), joka vastaa noin 80 % AS:sta, autosomaalinen resessiivinen AS (ARAS), joka on 15 % AS:sta, ja autosomaaliset dominantit muodot, joita edustaa autosomaalinen hallitseva AS (ADAS, 5 % AS) ja TBMN, jonka uskotaan olevan 1 %:lla väestöstä (1).

Munuaisoireiden lisäksi nämä sairaudet voivat aiheuttaa sisäkorva- ja silmähäiriöitä (2). Kollageeni IV:hen liittyvien nefropatioiden tunnusmerkki on kuitenkin hematuria. Proteinuria havaitaan elämän aikana, mikä on merkki taudin etenemisestä. Kaikille miehille, joilla on XLAS, kehittyy proteinuria ja lopulta progressiivinen munuaisten vajaatoiminta, joka johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD). Kaiken kaikkiaan arviolta 60 % saavuttaa ESRD:n 30 vuoden iässä ja 90 % 40 vuoden iässä (2). Noin 12 %:lle XLAS-sairaista naisista kehittyy ESRD ennen 40 vuoden ikää, ja määrä kasvaa 30 %:iin 60 vuoden iässä (3). Useimmille ARAS-potilaille kehittyy merkittävä proteinuria myöhään lapsuudessa tai nuoruudessa ja ESRD ennen 30 vuoden ikää. Eteneminen ESRD:hen on hitaampaa henkilöillä, joilla on ADAS. Samoin TBMN:lle on kliinisesti tunnusomaista jatkuva mikrohematuria, jota usein havaitaan lapsuudessa. TBMN liittyy harvoin munuaisten ulkopuolisiin poikkeavuuksiin ja proteinuriaan. Hypertensio ja eteneminen ESRD:hen ovat epätavallisia (4).

Huolimatta taudin vakavuudesta, korkeasta ESRD:stä ja lisääntyvästä tiedosta genetiikasta ja diagnoosista, AS:lle ei tällä hetkellä ole todistettua hoitoa. Toistaiseksi terapeuttinen lähestymistapa on rajoitettu angiotensiini II:n (AII) salpaukseen, verenpaineen hallintaan ja ruokavalioneuvontaan. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien (ACEi) tai angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB) käyttö aloitetaan yleensä, kun proteinuria ilmaantuu, mutta ei ole selvää näyttöä siitä, että tällainen hoito muuttaisi taudin luonnollista historiaa ihmisillä.

Tavoitteenamme oli kuvata enalapriililla hoidetun kollageeni IV:n aiheuttamien nefropatioiden ja proteinurian tapausten sarjan kehitystä sekä ennustemuuttujia ESRD:n etenemisestä.

Potilaat ja menetelmät Tämä on retrospektiivinen tutkimus kollageeni IV:hen liittyvistä nefropatioista kärsivistä potilaista, joita seurattiin Instituto da Criança - HCFMUSP:ssä vuosina 1999–2010. Kaikilla potilailla esiintyi glomerulaarista hematuriaa (erytrosyyttien dysmorfismia ja/tai punasoluja virtsan sedimentissä) ja proteinuriaa. 16 tapauksesta 19:stä diagnoosi perustui suvun historiaan ja munuaisten histologisiin löydöksiin, jotka osoittivat negatiivista immunofluoresenssia ja glomerulaarisen tyvikalvon (GBM) ultrarakenteellisia poikkeavuuksia, joissa oli TBMN (GBM:n tasainen tai diffuusi heikkeneminen ilman tyypillistä lameloitumista ja paksuuntumista, joka on nähdään AS) tai AS (virheitä vaihtelevan vaimennuksen, halkeamisen, lameloitumisen ja paksuuntumisen suhteen GBM:tä pitkin). AS:n ja TBMN:n alkuvaiheen erottelu on kuitenkin erittäin vaikeaa. Kolmelle potilaalle ei tehty munuaisbiopsiaa, koska sukuhistoria ja sukulaisten munuaisten histologia olivat taudille ominaisia. Mukaan otettiin vain hoitoon sitoutuneet potilaat, mikä perustui läsnäoloon ja tutkimuksiin.

Potilaat kävivät poliklinikalla vähintään kerran 3 kuukaudessa ja seurannassa oli vähintään 2 vuotta. Seuraavat parametrit arvioitiin lähtötilanteessa: ikä, munuaisten toiminta (seerumin kreatiniini-, urea- ja kreatiniinipuhdistuma Schwartzin kaavan mukaan) (5), 24 tunnin proteinuria, verenpaine ja munuaisfragmentin valo- ja elektronimikroskopia.

Kaikilla potilailla enalapriilia käytettiin RAAS-salpaajana, jolloin hyödyt ja sivuvaikutukset havaittiin hypotension oireina ja/tai merkkeinä. Protokollamme aikoo saavuttaa annoksen 0,3 mg/kg/vrk.

Seurannan aikana kerättiin myös seuraavat parametrit: seerumin kreatiniini ja urea, 24 tunnin proteinuria ja kreatiniinipuhdistuma arvioituna pituuden mukaan (Schwartz Formula).

Tässä tutkimuksessa hyperfiltraatio määritellään arvoksi ≥ 145 ml/minuutti/1,73 m2BS, perustuu Piepsz et al ja Prestidge et al -aineistoon (6,7).

Tilastollinen analyysi Yksimuuttujaanalyysissä käytettiin Mann-Whitney- ja chi-neliö (tai Fisher) testejä. Enalapriilin vaikutuksen analyysiin proteinuriaan ensimmäisen 2 vuoden hoidon aikana olemme käyttäneet ei-parametrista toistuvien mittausten analyysiä (Friedmannin testi). Olemme analysoineet CKD:n etenemisen tärkeimmät ennustavat muuttujat ottamalla huomioon kreatiniinipuhdistuman alle 60 ml/min/1,73 m2 tuloksena.