Enalapril nella nefropatia da collagene di tipo 4

Introduzione Le nefropatie da collagene IV, causate da mutazioni nei tre geni che codificano per il collagene di tipo IV della membrana basale, rappresentano uno spettro di fenotipi dalla sindrome di Alport (AS) alla nefropatia della membrana basale sottile (TBMN) (1). I sottotipi sono la SA legata all'X (XLAS) che corrisponde a circa l'80% della SA, la SA autosomica recessiva (ARAS), che conta il 15% della SA, e le forme autosomiche dominanti, rappresentate dalla SA autosomica dominante (ADAS, 5% della SA) e TBMN, che si ritiene sia presente nell'1% della popolazione (1).

Oltre alle manifestazioni renali, queste malattie possono presentare anomalie cocleari e oculari (2). Tuttavia, il segno distintivo delle nefropatie correlate al collagene IV è l'ematuria. La proteinuria viene rilevata durante la vita, essendo un marker della progressione della malattia. Tutti i maschi con XLAS sviluppano proteinuria e, infine, insufficienza renale progressiva, che porta alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Complessivamente, si stima che il 60% raggiunga l'ESRD entro i 30 anni e il 90% entro i 40 anni (2). Circa il 12% delle donne con XLAS sviluppa ESRD prima dei 40 anni, aumentando al 30% entro i 60 anni (3). La maggior parte delle persone con ARAS sviluppa proteinuria significativa nella tarda infanzia o nell'adolescenza e ESRD prima dei 30 anni. La progressione verso l'ESRD è più lenta nei soggetti con ADAS. Allo stesso modo, la TBMN è caratterizzata clinicamente da microematuria persistente spesso osservata durante l'infanzia. La TBMN è raramente associata ad anomalie extrarenali e proteinuria. L'ipertensione e la progressione verso l'ESRD sono insolite (4).

Nonostante la gravità della malattia, l'alto tasso di ESRD e la crescente conoscenza della genetica e della diagnosi, attualmente non esiste un trattamento provato per l'AS. Finora, l'approccio terapeutico è limitato al blocco dell'angiotensina-II (AII), al controllo della pressione arteriosa e alla consulenza dietetica. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) vengono solitamente iniziati una volta che compare la proteinuria, ma non vi è alcuna chiara evidenza che tale trattamento alteri la storia naturale della malattia nell'uomo.

Il nostro obiettivo era descrivere l'evoluzione di una serie di casi con nefropatie correlate al collagene IV e proteinuria trattate con enalapril, nonché variabili predittive di progressione a ESRD.

Pazienti e metodi Questo è uno studio retrospettivo su pazienti con nefropatie correlate al collagene IV seguiti presso l'Instituto da Criança - HCFMUSP dal 1999 al 2010. Tutti i pazienti presentavano ematuria glomerulare (dismorfismi eritrocitari e/o globuli rossi proiettati nel sedimento urinario) e proteinuria. In 16 casi su 19 la diagnosi era basata sulla storia familiare e sui risultati dell'istologia renale che mostravano immunofluorescenza negativa e anomalie ultrastrutturali della membrana basale glomerulare (GBM) che mostravano TBMN (attenuazione uniforme o diffusa del GBM senza la tipica lamellare e l'ispessimento che è visto in AS) o AS (difetti in termini di alternanza di attenuazione, scissione, lamellatura e ispessimento lungo il GBM). Tuttavia, è molto difficile discriminare tra la fase iniziale di AS e TBMN. Tre pazienti non sono stati sottoposti a biopsia renale poiché la storia familiare e l'istologia renale dei parenti erano caratteristiche della malattia. Sono stati inclusi solo i pazienti aderenti, che si basavano sulla presenza in presenza e sugli esami.

I pazienti hanno visitato la clinica ambulatoriale almeno una volta ogni 3 mesi e hanno avuto almeno 2 anni di follow-up. Al basale sono stati valutati i seguenti parametri: età, funzionalità renale (creatinina sierica, urea e clearance della creatinina secondo la formula di Schwartz) (5), proteinuria delle 24 ore, pressione arteriosa e microscopia ottica ed elettronica del frammento renale.

In tutti i pazienti, enalapril è stato impiegato come bloccante RAAS, osservando benefici ed effetti collaterali come sintomi e/o segni di ipotensione. Il nostro protocollo intende raggiungere una dose di 0,3 mg/kg/giorno.

Durante il follow-up sono stati raccolti anche i seguenti parametri: creatinina e urea sieriche, proteinuria delle 24 ore e clearance della creatinina stimata per statura (formula di Schwartz).

In questo studio l'iperfiltrazione è definita come ≥ 145 ml/minuto/1,73 m2BS, basato sui dati di Piepsz et al e Prestidge et al (6,7).

Analisi statistica Nell'analisi univariata sono stati utilizzati i test di Mann-Whitney e chi-quadrato (o Fisher). Per l'analisi dell'effetto dell'enalapril sulla proteinuria durante i primi 2 anni di trattamento è stata utilizzata un'analisi a misure ripetute non parametriche (test di Friedmann). Abbiamo analizzato le principali variabili predittive della progressione della malattia renale cronica, considerando una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min/1,73 m2 come risultato.