Farmakokinetisk og farmakodynamisk (PK og PD) studie av flutikasonpropionat og salmeterol kombinasjonsprodukt levert i en kapselbasert inhalator og i en flerdose tørrpulverinhalator hos pasienter med moderat astma og moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

INKLUSJONSKRITERIER:

ALLE PASIENTER:

• Tilgjengelig under studiets varighet og i stand til å møte på klinikken for alle studiebesøk.
• Kjønn: mann eller kvinne

En kvinnelig subjekt er kvalifisert til å delta hvis hun er av:

• Ikke-fertil potensiale definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/ml og østradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekreftende]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de tillatte prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.
• Fertilitet og samtykker i å bruke en av protokollen tillatte prevensjonsmetodene i en passende periode (som bestemt av produktetiketten eller etterforskeren) før doseringsstart for å minimere risikoen for graviditet tilstrekkelig på det tidspunktet. Kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å bruke prevensjon inntil de har vært på stedet for oppfølgingsbesøket.
• Kan gi informert samtykke, som inkluderer overholdelse av studiekravene og restriksjonene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Kroppsmasseindeks mellom 18 og 35 kg/m2 inkludert ved screening
• Kunne bruke inhalatorenhetene tilstrekkelig etter trening
• AST og ALT < 2xULN (øvre normalgrense); alkalisk fosfatase og bilirubin mindre enn eller lik 1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).

• QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc)* <450 millisekund (msec)** QTc <480 msek for pasienter med grenblokk

  • enten QTcB (QTc Bazzetts formel) eller QTcF (QTc Fridericias formel), maskinell eller manuell overlest, hanner eller hunner. Den spesifikke formelen som skal brukes i en studie bør være forhåndsbestemt før studien starter. QT-korreksjonsformelen som brukes for å bestemme inkludering og seponering bør være den samme gjennom hele studien.

    • basert på enkelt- eller gjennomsnittlige QTc-verdier av triplikat-EKG-er oppnådd over en kort registreringsperiode

KOLS-PASIENTER:

• Diagnose: KOLS-pasienter, definert som enten Stage III til Stage IV KOLS-diagnose i henhold til GOLD-kriterier (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, oppdatert 2009) [GOLD, 2009]. Individer må være ellers friske individer som er fri for betydelige hjerte-, gastrointestinale, lever-, nyre-, hematologiske maligniteter, endokrine, nevrologiske og psykiatriske sykdommer som bestemt av anamnese, fysiske undersøkelser og screeningundersøkelser.
• Alder: 40-80 år inklusive på tidspunktet for signering av informert samtykke.
• Post-bronkodilatator tvunget ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1) < 50 % av predikerte normale verdier ved screening. Pasienter må avstå fra bruk av korttidsvirkende beta-agonister (SABA) i 6 timer før screeningbesøket.
• Post-bronkodilatator FEV1/FVC-forhold ≤ 0,70 ved screening
• En økning på mindre enn 15 % fra baseline FEV1 eller en absolutt endring på < 200 ml, 30 minutter etter inhalasjon av 400 mcg salbutamol med doseinhalator (MDI) og spacer eller 2,5 mg med forstøver ved screening.
• Eksrøykere i minst de siste 3 månedene med pakkehistorikk ≥10 pakkeår [antall pakkeår = (antall sigaretter per dag / 20) x antall år røykt].
• KOLS-terapi:
• Pasienter på flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50 mcg to ganger daglig via en flerdose-tørrpulverinhalator før studien vil få lov til å fortsette på sitt behandlingsregime inntil randomisering forutsatt at alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.
• Pasienter på flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50mcg to ganger via en avmålt dose-inhalator eller ekvivalent dose budesonid/formoterol, 800/24mcg (total daglig dose) via en turbuhaler vil bli byttet til flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50mcg GSK ga multidose tørrpulverinhalator i mellom 14 og 28 dager før randomisering.
• Pasienter på tiotropium i tillegg til ICS/LABA-behandling (langtidsvirkende beta-agonist) (opptil en total daglig dose på 500 mcg flutikasonpropionat eller annen ICS-ekvivalent, f.eks. 800mcg budesonid) kan fortsette sin tiotropiumbehandling gjennom hele studien.
• Pasienter på tiotropium monoterapi må starte behandling med flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50 mcg to ganger via den GSK-leverte flerdose tørrpulverinhalatoren i mellom 14 og 28 dager før randomisering. De kan fortsette sin tiotropiumbehandling gjennom hele studien.
• Pasienter på LABA-behandling (f. salmeterol 50mcg) må starte behandling med flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50mcg to ganger via GSK-leverte flerdose tørrpulverinhalator i mellom 14 og 28 dager før randomisering.

ASTHMAPASIENTER:

• Diagnose: Pasienter med moderat astma som definert av Global Initiative for Astma (GINA) retningslinjer ved screening. En beste FEV1 på 60-85 % av forventet normalverdi ved screeningbesøket. NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III predikerte verdier vil bli brukt [Hankinson, 2009]. Hvis et emne er registrert som latinamerikansk eller latinsk etnisitet, vil de meksikansk-amerikanske ligningene bli brukt (uavhengig av rase). Hvis et emne er registrert som et rase av afroamerikansk/afrikansk arv, vil afroamerikanske ligninger bli brukt. Hvis et emne er registrert som en asiatisk eller stillehavsøyrase, vil den kaukasiske formelen bli brukt med en konverteringsfaktor på 0,88. Ellers vil de kaukasiske ligningene bli brukt.
• Alder: 18 år og eldre på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Beste klinikkscreening pre-bronkodilatator FEV1 mellom 60 og 85 % av predikerte normalverdier (NHANES III-verdier). Pasienter må avstå fra bruk av SABA i 6 timer før screeningbesøket.
• Astmaterapi:
• Pasienter på flutikasonpropionat/salmeterol kombinasjon 250/50 mcg behandling via en flerdose tørrpulverinhalator før studien vil få lov til å forbli på sitt behandlingsregime inntil randomisering forutsatt at alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.
• Pasienter på behandling med ICS alene (opptil en total daglig dose på 500 mcg flutikasonpropionat eller annen ICS-ekvivalent, f.eks. 800mcg budesonid) vil være nødvendig for å bytte behandling til flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50mcg to ganger via GSK-leverte flerdosepulverinhalator i mellom 14 og 28 dager før randomisering hvis det anses hensiktsmessig.
• Pasienter på behandling med budesonid/eformoterol kombinasjon (opptil en total daglig dose på 800/24mcg via en Turbuhaler) vil bli pålagt å bytte til flutikasonpropionat/salmeterol kombinasjon 250/50mcg to ganger via den GSK-leverte multidose pulverinhalatoren i mellom kl. 14 og 28 dager før randomisering.
• Pasienter som behandles med flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon i en dose på opptil 250/50 mikrogram daglig via en doseinhalator eller flerdose-tørrpulverinhalator (f. 100/50mcg) vil være nødvendig for å bytte til flutikasonpropionat/salmeterol-kombinasjon 250/50mcg to ganger via den GSK-leverte flerdosepulverinhalatoren i mellom 14 og 28 dager før randomisering.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

ALLE PASIENTER:

• Enhver klinisk relevant medisinsk tilstand eller abnormitet identifisert under screening av medisinsk vurdering og prosedyrer, fysisk undersøkelse eller laboratorievurderinger (inkludert klinisk kjemi og hematologi), som etter GSK Medical Monitors oppfatning sannsynligvis vil påvirke sikkerheten til pasienten og/ eller forstyrre studieprosedyrene og resultatene.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff eller positivt HIV testresultat innen 3 måneder etter screening.
• Pasienter på behandling med flutikasonpropionat enten som monoterapi eller i kombinasjon med en total daglig dose høyere enn 500 mikrogram eller budesonid monoterapi eller i kombinasjon med en total daglig dose høyere enn 800 mikrogram er ekskludert fra studien
• Bruk av oralt/injiserbart/depotkortikosteroid for enhver indikasjon innen 3 måneder før screeningbesøket.
• Bruk av intranasale steroider (INS). For å være kvalifisert for studien, vil pasienter på INS-terapi bli pålagt å bytte til ikke-INS-terapi ved randomisering.
• Pasienter med unormale nivåer av serumkortisol ved screening
• Misbruk av alkoholforbruk innen 12 måneder etter screeningbesøket definert av følgende australske retningslinjer:

Menn: Et gjennomsnittlig ukentlig inntak større enn 21 enheter eller et gjennomsnittlig daglig inntak større enn 3 enheter. Kvinner: Et gjennomsnittlig ukentlig inntak større enn 14 enheter eller et gjennomsnittlig daglig inntak større enn 2 enheter.

En enhet tilsvarer 270 ml fullstyrkeøl, 470 ml lettøl, 30 ml brennevin og 100 ml vin.

• En kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk innen 12 måneder etter screeningbesøket.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56-dagers periode.
• Kjent overfølsomhet overfor salbutamol eller en hvilken som helst ingrediens i studiemedikamentpreparatet og/eller historie med ethvert annet legemiddel eller annen allergi som etter den medisinske monitoren og etterforskeren fra GSK kontraindiserer deltakelse fra forsøkspersonen
• Produkter som inneholder grapefrukt eller grapefruktjuice er ekskludert fra 2 uker før randomisering til innsamling av den endelige blodprøven ved behandlingsperiode 4.
• Legemidler som hemmer cytokrom P450 isoformen, 3A4 (CYP3A4), utelukkes fra 2 uker før randomisering til innsamling av den endelige blodprøven ved behandlingsperiode 4. CYP3A4-hemmere inkluderer cimetidin, klaritromycin, erytromycin, ciprofloksacin, ritkonazol,,,,,, soppdrepende midler, er en fullstendig liste gitt i protokollen.
• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, vitaminer, urte- og kosttilskudd innen syv dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen med studiemedisin, som etter hovedetterforskerens oppfatning kan forstyrre studieresultat. Nærmere bestemt er kalsium- og vitamin D-tilskudd og bisfosfonater ikke tillatt gjennom hele studien.
• Gravide kvinner som bestemt ved positiv serum eller urin βhCG (β-humant koriongonadotropin) test ved screening eller før dosering.
• Pasienter som etter utrederens mening ikke er i stand til å overholde protokollkravene.

KOLS-PASIENTER:

• Personer med luftveislidelser i tillegg til KOLS (f. bronkiektasi, fibrose) eller betydelig komorbiditet som kan påvirke lungefunksjonen (f. dårlig kontrollert hjertesvikt, atrieflimmer eller iskemisk hjertesykdom).
• Regelmessig oksygenbehandling eller nebulisert bronkodilatatorbehandling
• Personen har en historie med luftveisinfeksjon (inkludert bihulebetennelse) innen 4 uker før screeningbesøket
• Enhver tidligere lungereseksjonsoperasjon (f.eks. lungevolumreduksjonskirurgi eller lobektomi)

ASTHMAPASIENTER:

• Akutt forverring av astma som krever sykehusinnleggelse i de 6 ukene før screeningbesøket.
• Forsøkspersoner kan ikke ha brukt inhalerte tobakksprodukter i løpet av de siste 3 månedene (dvs. sigaretter, sigarer eller pipetobakk) eller har historisk bruk på 10 år eller mer; [antall pakkeår = (antall sigaretter per dag / 20) x antall år røykt].