Farmakokinetisk och farmakodynamisk (PK och PD) studie av flutikasonpropionat och salmeterolkombinationsprodukt som levereras i en kapselbaserad inhalator och i en flerdosinhalator för torrt pulver hos patienter med måttlig astma och patienter med måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

INKLUSIONSKRITERIER:

ALLA PATIENTER:

• Tillgänglig under studietiden och kan närvara vid kliniken för alla studiebesök.
• Kön: man eller kvinna

En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

• Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/ml och estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekräftande]. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de enligt protokollet tillåtna preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
• Fertilitet och samtycker till att använda en av de protokollet tillåtna preventivmetoderna under en lämplig tidsperiod (som bestäms av produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel tills de har besökt platsen för uppföljningsbesöket.
• Kan ge informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av studiekraven och begränsningarna som anges i samtyckesformuläret.
• Body mass index mellan 18 och 35 kg/m2 vid screening
• Kunna använda inhalatoranordningarna adekvat efter träning
• AST och ALAT < 2xULN (övre normalgräns); alkaliskt fosfatas och bilirubin mindre än eller lika med 1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).

• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc)* <450 millisekund (ms)** QTc <480 msek för patienter med grenblock

  • antingen QTcB (QTc Bazzetts formel) eller QTcF (QTc Fridericias formel), maskinell eller manuell överläsning, hanar eller honor. Den specifika formeln som kommer att användas i en studie bör vara förutbestämd innan studien påbörjas. QT-korrigeringsformeln som används för att bestämma inkludering och avbrytande av behandlingen bör vara densamma under hela studien.

    • baserat på enstaka eller genomsnittliga QTc-värden av triplikat EKG erhållna under en kort inspelningsperiod

KOL-PATIENTER:

• Diagnos: KOL-patienter, definierade som antingen steg III till steg IV KOL-diagnos enligt GOLD-kriterier (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, uppdaterad 2009) [GOLD, 2009]. Individer måste vara i övrigt friska individer som är fria från betydande hjärt-, gastrointestinala, lever-, njur-, hematologiska maligniteter, endokrina, neurologiska och psykiatriska sjukdomar som fastställts av historia, fysisk undersökning och screeningundersökningar.
• Ålder: 40-80 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Post-bronkodilator forcerad expiratorisk volym på en sekund (FEV1) < 50 % av förväntade normala värden vid screening. Patienter måste avstå från kortverkande beta-agonister (SABA) i 6 timmar före screeningbesöket.
• Post-bronkdilaterande FEV1/FVC-förhållande ≤ 0,70 vid screening
• En ökning på mindre än 15 % från baslinjens FEV1 eller en absolut förändring på < 200 ml, 30 minuter efter inhalation av 400 mcg salbutamol med inhalator med uppmätta doser (MDI) och spacer eller 2,5 mg med nebulisator vid screening.
• Tidigare rökare under minst de senaste 3 månaderna med en förpackningshistorik ≥10 förpackningsår [antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag / 20) x antal år rökta].
• KOL-terapi:
• Patienter på flutikasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50 mikrogram två gånger dagligen via en flerdosinhalator med torrt pulver före studien kommer att tillåtas att fortsätta på sin behandlingsregim tills randomisering förutsatt att alla andra behörighetskriterier är uppfyllda.
• Patienter på flutikasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50 mcg två gånger dagligen via en uppmätta dosinhalator eller motsvarande dos budesonid/formoterol, 800/24 ​​mikrogram (total daglig dos) via en turbuhaler kommer att bytas till flutikasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50 mcg. GSK tillhandahöll flerdosinhalator för torrt pulver i mellan 14 och 28 dagar före randomisering.
• Patienter på tiotropium utöver ICS/LABA-behandling (långverkande beta-agonist) (upp till en total daglig dos på 500 mcg flutikasonpropionat eller annan ICS-ekvivalent, t.ex. 800 mcg budesonid) kan fortsätta sin tiotropiumbehandling under hela studien.
• Patienter som behandlas med tiotropium som monoterapi kommer att behöva påbörja behandling med kombinationen flutikasonpropionat/salmeterol 250/50 mikrogram två gånger dagligen via den med GSK tillhandahållna flerdosinhalatorn för torrt pulver i mellan 14 och 28 dagar före randomisering. De kan fortsätta sin tiotropiumbehandling under hela studien.
• Patienter på LABA-behandling (t.ex. salmeterol 50mcg) kommer att behöva påbörja behandling med flutikasonpropionat/salmeterolkombination 250/50mcg två gånger dagligen via den av GSK tillhandahållna flerdosinhalatorn för torrpulver i mellan 14 och 28 dagar före randomisering.

ASTHMAPATIENTER:

• Diagnos: Patienter med måttlig astma enligt definitionen av Global Initiative for Asthma (GINA) riktlinjer vid screening. En bästa FEV1 på 60-85% av det förväntade normalvärdet vid screeningbesöket. NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III förutsagda värden kommer att användas [Hankinson, 2009]. Om ett ämne registreras som latinamerikansk eller latinsk etnicitet, kommer de mexikansk-amerikanska ekvationerna att användas (oavsett ras). Om ett ämne registreras som av rasen afroamerikanskt/afrikanskt arv, kommer de afroamerikanska ekvationerna att användas. Om ett försöksperson registreras som en asiatisk ras eller en ras från Stillahavsöarna, kommer den kaukasiska formeln att användas med en omvandlingsfaktor på 0,88. Annars kommer de kaukasiska ekvationerna att användas.
• Ålder: 18 år och äldre vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Bästa klinikscreening pre-bronkodilator FEV1 mellan 60 och 85% av förväntade normala värden (NHANES III-värden). Patienter måste avstå från användning av SABA i 6 timmar före screeningbesöket.
• Astmaterapi:
• Patienter som behandlas med en kombination av flutikasonpropionat/salmeterol 250/50 mcg via en flerdosinhalator med torrt pulver före studien kommer att tillåtas fortsätta på sin behandlingsregim tills randomisering förutsatt att alla andra behörighetskriterier är uppfyllda.
• Patienter som behandlas med enbart ICS (upp till en total daglig dos på 500 mikrogram flutikasonpropionat eller annan ICS-ekvivalent, t.ex. 800 mikrogram budesonid) kommer att krävas för att byta behandling till kombinationen flutikasonpropionat/salmeterol 250/50 mikrogram två gånger dagligen via den multidospulverinhalator som tillhandahålls av GSK i mellan 14 och 28 dagar före randomisering om det anses lämpligt.
• Patienter som behandlas med budesonid/eformoterolkombination (upp till en total daglig dos på 800/24 ​​mikrogram via en Turbuhaler) kommer att behöva byta till kombinationen flutikasonpropionat/salmeterol 250/50 mikrogram två gånger per dag via den GSK-tillhandahållna flerdospulverinhalatorn mellan 14 och 28 dagar före randomisering.
• Patienter som behandlas med kombinationen flutikasonpropionat/salmeterol i en dos på upp till 250/50 mikrogram två gånger dagligen via en inhalator med uppmätt dos eller flerdosinhalator för torrt pulver (t. 100/50 mcg) kommer att krävas för att byta till kombinationen flutikasonpropionat/salmeterol 250/50 mcg två gånger per dag via den GSK-tillhandahållna flerdospulverinhalatorn i mellan 14 och 28 dagar före randomisering.

EXKLUSIONS KRITERIER:

ALLA PATIENTER:

• Alla kliniskt relevanta medicinska tillstånd eller abnormiteter som identifierats under screeningens medicinska bedömning och procedurer, fysisk undersökning eller laboratoriebedömningar (inklusive klinisk kemi och hematologi), som enligt GSK Medical Monitors åsikt sannolikt kommer att påverka patientens säkerhet och/ eller störa studieprocedurerna och resultaten.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Ett positivt pre-studie Hepatit B ytantigen eller positiv Hepatit C antikropp eller positivt HIV-testresultat inom 3 månader efter screening.
• Patienter som behandlas med flutikasonpropionat antingen som monoterapi eller i kombination med en total daglig dos högre än 500 mikrogram eller budesonid som monoterapi eller i kombination med en total daglig dos högre än 800 mikrogram exkluderas från studien
• Användning av oral/injicerbar/depåkortikosteroid för alla indikationer inom 3 månader före screeningbesöket.
• Användning av intranasala steroider (INS). För att vara berättigade till studien kommer patienter på INS-terapi att behöva byta till icke-INS-terapi vid randomisering.
• Patienter med onormala nivåer av serumkortisol vid screening
• Missbruk av alkoholkonsumtion inom 12 månader efter screeningbesöket definierat av följande australiska riktlinjer:

Hanar: Ett genomsnittligt veckointag större än 21 enheter eller ett genomsnittligt dagligt intag större än 3 enheter. Kvinnor: Ett genomsnittligt veckointag större än 14 enheter eller ett genomsnittligt dagligt intag större än 2 enheter.

En enhet motsvarar 270 ml fullstyrka öl, 470 ml lätt öl, 30 ml sprit och 100 ml vin.

• En känd eller misstänkt historia av drogmissbruk inom 12 månader efter screeningbesöket.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Känd överkänslighet mot salbutamol eller någon ingrediens i studieläkemedelsberedningen och/eller historia av något annat läkemedel eller annan allergi som enligt GSK:s medicinska monitor och utredaren kontraindikerar försökspersonens deltagande
• Produkter som innehåller grapefrukt eller grapefruktjuice är uteslutna från 2 veckor före randomisering tills insamling av det slutliga blodprovet vid behandlingsperiod 4.
• Läkemedel som hämmar isoformen cytokrom P450, 3A4 (CYP3A4), är uteslutna från 2 veckor före randomisering tills insamling av det slutliga blodprovet vid behandlingsperiod 4. CYP3A4-hämmare inkluderar cimetidin, klaritromycin, erytromycin, ciprofloxacin, ritkonazol, och ketokonazol. svampdödande medel, finns en fullständig lista i protokollet.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, vitaminer, naturläkemedel och kosttillskott, inom sju dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedel, vilket enligt huvudutredaren kan störa studieresultat. Specifikt är kalcium- och D-vitamintillskott och bisfosfonater inte tillåtna under hela studien.
• Gravida kvinnor som bestämts genom positivt serum eller urin βhCG (β-humant koriongonadotropin) test vid screening eller före dosering.
• Patienter som, enligt utredarens uppfattning, inte kan uppfylla protokollkraven.

KOL-PATIENTER:

• Patienter med andningsstörningar utöver KOL (t.ex. bronkiektasi, fibros) eller signifikant samsjuklighet som kan påverka lungfunktionen (t.ex. dåligt kontrollerad hjärtsvikt, förmaksflimmer eller ischemisk hjärtsjukdom).
• Regelbunden syrgasbehandling eller nebuliserad bronkodilatorbehandling
• Patienten har tidigare haft en luftvägsinfektion (inklusive bihåleinflammation) inom 4 veckor före screeningbesöket
• Eventuell tidigare lungresektionsoperation (t.ex. operation för minskning av lungvolym eller lobektomi)

ASTHMAPATIENTER:

• Akut exacerbation av astma som kräver sjukhusvård under de 6 veckorna före screeningbesöket.
• Försökspersoner får inte ha använt inhalerade tobaksprodukter under de senaste 3 månaderna (dvs. cigaretter, cigarrer eller piptobak) eller har historiskt brukat 10 packår eller mer; [antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag / 20) x antal år rökta].