Farmakokinetisk og farmakodynamisk (PK og PD) undersøgelse af fluticasonpropionat og salmeterol-kombinationsprodukt leveret i en kapselbaseret inhalator og i en multi-dosis tørpulverinhalator til patienter med moderat astma og moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

INKLUSIONSKRITERIER:

ALLE PATIENTER:

• Tilgængelig i hele studiets varighed og i stand til at deltage i klinikken ved alle studiebesøg.
• Køn: mand eller kvinde

Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

• Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/ml og østradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekræftende]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de tilladte præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
• Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​protokollen tilladte præventionsmetoder i en passende periode (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) før påbegyndelse af doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention, indtil de har besøgt stedet for opfølgningsbesøget.
• I stand til at give informeret samtykke, som omfatter overholdelse af undersøgelseskravene og begrænsningerne, der er anført i samtykkeformularen.
• Body mass index mellem 18 og 35 kg/m2 ved screening
• Kunne bruge inhalatorenhederne tilstrækkeligt efter træning
• AST og ALT < 2xULN (øvre normalgrænse); alkalisk fosfatase og bilirubin mindre end eller lig med 1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).

• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc)* <450 millisekund (msec)** QTc <480 msec for patienter med bundle branch block

  • enten QTcB (QTc Bazzetts formel) eller QTcF (QTc Fridericias formel), maskine eller manuel overlæsning, hanner eller hunner. Den specifikke formel, der vil blive brugt i en undersøgelse, bør være forudbestemt før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen. QT-korrektionsformlen, der bruges til at bestemme inklusion og seponering, bør være den samme gennem hele undersøgelsen.

    • baseret på enkelte eller gennemsnitlige QTc-værdier af tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode

KOL-PATIENTER:

• Diagnose: KOL-patienter, defineret som enten trin III til trin IV KOL-diagnose i henhold til GOLD-kriterier (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, opdateret 2009) [GOLD, 2009]. Personer skal være ellers raske personer, som er fri for væsentlige hjerte-, gastrointestinale, lever-, nyre-, hæmatologiske maligniteter, endokrine, neurologiske og psykiatriske sygdomme som bestemt af anamnese, fysiske undersøgelser og screeningsundersøgelser.
• Alder: 40-80 år inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Post-bronkodilatator tvunget ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) < 50 % af forudsagte normale værdier ved screening. Patienter skal afstå fra korttidsvirkende beta-agonist (SABA) i 6 timer før screeningsbesøget.
• Post-bronkodilatator FEV1/FVC-forhold ≤ 0,70 ved screening
• En stigning på mindre end 15 % fra baseline FEV1 eller en absolut ændring på < 200 ml, 30 minutter efter inhalation af 400 mcg salbutamol med inhalator med afmålt dosis (MDI) og spacer eller 2,5 mg med forstøver ved screening.
• Eksrygere i mindst de seneste 3 måneder med en pakkehistorie ≥10 pakkeår [antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag / 20) x antal år røget].
• KOL terapi:
• Patienter på fluticasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50 mcg to gange dagligt via en flerdosis tørpulverinhalator før undersøgelsen vil få lov til at forblive på deres behandlingsregime indtil randomisering, forudsat at alle andre berettigelseskriterier er opfyldt.
• Patienter på fluticasonpropionat/salmeterol kombination 250/50mcg bid via en afmålt dosis inhalator eller den ækvivalente dosis af budesonid/formoterol, 800/24mcg (samlet daglig dosis) via en turbuhaler vil blive skiftet til fluticason propionat/salmeterol kombination 250/50mcg GSK leverede multi-dosis tørpulverinhalator i mellem 14 og 28 dage før randomisering.
• Patienter på tiotropium ud over ICS/LABA-behandling (langtidsvirkende beta-agonist) (op til en samlet daglig dosis på 500mcg fluticasonpropionat eller anden ICS-ækvivalent, f.eks. 800mcg budesonid) kan fortsætte deres tiotropiumbehandling gennem hele undersøgelsen.
• Patienter i tiotropium-monoterapi skal starte behandling med fluticasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50 mcg to gange dagligt via den GSK-leverede multi-dosis tørpulverinhalator i mellem 14 og 28 dage før randomisering. De kan fortsætte deres tiotropiumbehandling under hele undersøgelsen.
• Patienter i LABA-behandling (f. salmeterol 50mcg) skal starte behandling med fluticasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50mcg bid via den GSK-leverede multi-dosis tørpulverinhalator i mellem 14 og 28 dage før randomisering.

ASTHMA PATIENTER:

• Diagnose: Patienter med moderat astma som defineret af Global Initiative for Astma (GINA) retningslinjer ved screening. En bedste FEV1 på 60-85 % af den forventede normalværdi ved screeningsbesøget. NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III forudsagte værdier vil blive brugt [Hankinson, 2009]. Hvis et emne registreres som latinamerikansk eller latinsk etnicitet, vil de mexicansk-amerikanske ligninger blive brugt (uanset race). Hvis et emne registreres som værende af afroamerikansk/afrikansk kulturarvsrace, vil de afroamerikanske ligninger blive brugt. Hvis et emne registreres som værende af asiatisk eller stillehavsøboerace, vil den kaukasiske formel blive brugt med en omregningsfaktor på 0,88. Ellers vil de kaukasiske ligninger blive brugt.
• Alder: 18 år og derover på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Bedste klinikscreening præ-bronkodilatator FEV1 mellem 60 og 85% af forudsagte normale værdier (NHANES III-værdier). Patienter skal afstå fra brug af SABA i 6 timer før screeningsbesøget.
• Astmabehandling:
• Patienter i behandling med fluticasonpropionat/salmeterol kombination 250/50 mcg via en flerdosis tørpulverinhalator før undersøgelsen vil få lov til at forblive på deres behandlingsregime indtil randomisering, forudsat at alle andre berettigelseskriterier er opfyldt.
• Patienter i behandling med ICS alene (op til en samlet daglig dosis på 500 mcg fluticasonpropionat eller anden ICS-ækvivalent, f.eks. 800mcg budesonid) vil være påkrævet for at skifte behandling til fluticasonpropionat/salmeterol-kombination 250/50mcg bid via den GSK-leverede multidosis pulverinhalator i mellem 14 og 28 dage før randomisering, hvis det anses for passende.
• Patienter i behandling med budesonid/eformoterol kombination (op til en samlet daglig dosis på 800/24mcg via en Turbuhaler) skal skifte til fluticasonpropionat/salmeterol kombination 250/50mcg bid via den GSK-leverede multidosis pulverinhalator i mellem kl. 14 og 28 dage før randomisering.
• Patienter i behandling med fluticasonpropionat/salmeterol-kombination i en dosis på op til 250/50 mcg bid via en afmålt dosisinhalator eller multi-dosis tørpulverinhalator (f. 100/50mcg) vil være påkrævet for at skifte til fluticasonpropionat/salmeterol kombination 250/50mcg bid via den GSK-leverede multidosis pulverinhalator i mellem 14 og 28 dage før randomisering.

EXKLUSIONSKRITERIER:

ALLE PATIENTER:

• Enhver klinisk relevant medicinsk tilstand eller abnormitet identificeret under screeningens medicinske vurdering og procedurer, fysisk undersøgelse eller laboratorievurderinger (herunder klinisk kemi og hæmatologi), som efter GSK Medical Monitors opfattelse sandsynligvis vil påvirke patientens sikkerhed og/ eller forstyrre undersøgelsesprocedurerne og -resultaterne.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Et positivt pre-undersøgelse Hepatitis B overfladeantigen eller positivt Hepatitis C antistof eller positivt HIV testresultat inden for 3 måneder efter screening.
• Patienter i behandling med fluticasonpropionat enten som monoterapi eller i kombination med en samlet daglig dosis højere end 500 mcg eller budesonid monoterapi eller i kombination med en samlet daglig dosis højere end 800 mcg er udelukket fra undersøgelsen
• Brug af oralt/injicerbart/depotkortikosteroid til enhver indikation inden for 3 måneder før screeningsbesøget.
• Brug af intranasale steroider (INS). For at være berettiget til undersøgelsen skal patienter i INS-behandling skifte til ikke-INS-terapi ved randomisering.
• Patienter med unormale niveauer af serumkortisol ved screening
• Misbrug af alkoholforbrug inden for 12 måneder efter screeningsbesøget defineret af følgende australske retningslinjer:

Mænd: Et gennemsnitligt ugentligt indtag større end 21 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag større end 3 enheder. Kvinder: Et gennemsnitligt ugentligt indtag større end 14 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag større end 2 enheder.

En enhed svarer til 270 ml øl med fuld styrke, 470 ml let øl, 30 ml spiritus og 100 ml vin.

• En kendt eller formodet historie om stofmisbrug inden for 12 måneder efter screeningsbesøget.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en 56-dages periode.
• Kendt overfølsomhed over for salbutamol eller enhver ingrediens i studiets medicinpræparat og/eller historie med ethvert andet lægemiddel eller anden allergi, som efter GSK-medicinsk monitorens og investigatorens mening kontraindikerer forsøgspersonens deltagelse
• Produkter, der indeholder grapefrugt eller grapefrugtjuice, er udelukket fra 2 uger før randomisering indtil indsamling af den endelige blodprøve ved behandlingsperiode 4.
• Lægemidler, der hæmmer cytokrom P450-isoformen, 3A4 (CYP3A4), er udelukket fra 2 uger før randomisering indtil indsamling af den endelige blodprøve ved behandlingsperiode 4. CYP3A4-hæmmere omfatter cimetidin, clarithromycin, erythromycin, ciprofloxacin, ritconazol,,,,,, svampedræbende midler, findes en komplet liste i protokollen.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud inden for syv dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin, som efter hovedforskerens opfattelse kan forstyrre studieresultat. Specifikt er calcium- og D-vitamintilskud og bisfosfonater ikke tilladt under hele undersøgelsen.
• Gravide kvinder som bestemt ved positiv serum eller urin βhCG (β-humant choriongonadotropin) test ved screening eller før dosering.
• Patienter, som efter Investigators opfattelse ikke er i stand til at overholde protokolkravene.

KOL-PATIENTER:

• Personer med en luftvejsforstyrrelse ud over KOL (f. bronkiektasi, fibrose) eller signifikant comorbiditet, der kan påvirke lungefunktionen (f. dårligt kontrolleret hjertesvigt, atrieflimren eller iskæmisk hjertesygdom).
• Regelmæssig behandling med ilt eller forstøvet bronkodilatator
• Forsøgspersonen har en historie med en luftvejsinfektion (inklusive bihulebetændelse) inden for 4 uger før screeningsbesøget
• Enhver tidligere lungeresektionsoperation (f.eks. lungevolumenreduktionskirurgi eller lobektomi)

ASTHMA PATIENTER:

• Akut forværring af astma, der kræver indlæggelse i de 6 uger forud for screeningsbesøget.
• Forsøgspersoner må ikke have brugt inhalerede tobaksprodukter inden for de seneste 3 måneder (dvs. cigaretter, cigarer eller pibetobak) eller har historisk brug af 10 pakår eller mere; [antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag / 20) x antal år røget].