Фармакокинетическое и фармакодинамическое (ФК и ФД) исследование комбинированного продукта флутиказона пропионата и салметерола, доставляемого в ингаляторе на основе капсул и в многодозовом ингаляторе сухого порошка у пациентов с астмой средней степени тяжести и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

ВСЕ ПАЦИЕНТЫ:

• Доступен на время исследования и может посещать клинику во время всех учебных посещений.
• Пол: мужской или женский

Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

• Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л) является подтверждением]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из разрешенных протоколом методов контрацепции, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• Способность к деторождению и соглашается использовать один из разрешенных протоколом методов контрацепции в течение соответствующего периода времени (как определено этикеткой продукта или исследователем) до начала дозирования, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств до тех пор, пока они не посетят место для последующего визита.
• Способен дать информированное согласие, которое включает соблюдение требований исследования и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Индекс массы тела от 18 до 35 кг/м2 включительно при скрининге
• Способен адекватно пользоваться ингаляционными устройствами после обучения
• АСТ и АЛТ < 2xВГН (верхняя граница нормы); щелочная фосфатаза и билирубин меньше или равный 1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).

• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc)* <450 миллисекунд (мс)** QTc <480 мс для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса

  • либо QTcB (формула QTc Баззетта), либо QTcF (формула QTc Фридерисии), машинное или ручное пересчитывание, самцы или самки. Конкретная формула, которая будет использоваться в исследовании, должна быть определена заранее до начала исследования. Формула коррекции интервала QT, используемая для определения включения и прекращения исследования, должна быть одинаковой на протяжении всего исследования.

    • на основе одиночных или усредненных значений QTc трех повторных ЭКГ, полученных в течение короткого периода записи

БОЛЬНЫЕ ХОБЛ:

• Диагноз: пациенты с ХОБЛ с диагнозом ХОБЛ от III до IV стадии в соответствии с критериями GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, обновлено в 2009 г.) [GOLD, 2009]. Индивидуумы должны быть в остальном здоровыми людьми, у которых нет значительных сердечных, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, гематологических злокачественных новообразований, эндокринных, неврологических и психических заболеваний, как установлено анамнезом, физическим осмотром и скрининговыми исследованиями.
• Возраст: 40-80 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Объем форсированного выдоха после бронходилататора за одну секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемых нормальных значений при скрининге. Пациенты должны воздерживаться от использования бета-агонистов короткого действия (SABA) в течение 6 часов до визита для скрининга.
• Соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ после применения бронхолитиков ≤ 0,70 при скрининге
• Увеличение менее чем на 15% от исходного уровня ОФВ1 или абсолютное изменение <200 мл через 30 минут после ингаляции 400 мкг сальбутамола с помощью дозированного ингалятора (ДИ) и спейсера или 2,5 мг с помощью небулайзера при скрининге.
• Бывшие курильщики в течение как минимум последних 3 месяцев с историей пачки ≥10 лет пачки [количество лет пачки = (количество сигарет в день / 20) x количество лет курения].
• Терапия ХОБЛ:
• Пациентам, принимающим комбинацию флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг два раза в день через многодозовый ингалятор сухого порошка перед исследованием, будет разрешено продолжать лечение до рандомизации при условии соблюдения всех других критериев приемлемости.
• Пациенты, принимающие комбинацию флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг 2 раза в день через дозированный ингалятор или эквивалентную дозу будесонида/формотерола, 800/24 ​​мкг (общая суточная доза) через турбухалер, будут переведены на комбинацию флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг 2 раза в сутки через GSK предоставила многодозовый ингалятор сухого порошка на срок от 14 до 28 дней до рандомизации.
• Пациенты, принимающие тиотропий в дополнение к лечению ИКС/ДДБА (бета-агонисты длительного действия) (до общей суточной дозы 500 мкг флутиказона пропионата или другого эквивалента ИКС, например. 800 мкг будесонида) могут продолжать лечение тиотропием на протяжении всего исследования.
• Пациенты, получающие монотерапию тиотропием, должны будут начать лечение комбинацией флутиказона пропионата и салметерола в дозе 250/50 мкг два раза в день через предоставленный GSK многодозовый ингалятор сухого порошка в течение 14–28 дней до рандомизации. Они могут продолжать лечение тиотропием на протяжении всего исследования.
• Пациенты, получающие LABA-терапию (т. салметерол 50 мкг) необходимо будет начать лечение комбинацией флутиказона пропионата/салметерола 250/50 мкг два раза в день через многодозовый ингалятор сухого порошка, предоставленный GSK, в течение от 14 до 28 дней до рандомизации.

БОЛЬНЫЕ АСТМОЙ:

• Диагноз: Пациенты с астмой средней тяжести, как определено в рекомендациях Глобальной инициативы по астме (GINA) при скрининге. Наилучший ОФВ1 составляет 60-85% от прогнозируемого нормального значения на визите для скрининга. Будут использоваться прогнозируемые значения NHANES (Национальное обследование состояния здоровья и питания) III [Hankinson, 2009]. Если субъект зарегистрирован как имеющий латиноамериканское или латиноамериканское происхождение, то будут использоваться уравнения мексикано-американского происхождения (независимо от расы). Если субъект зарегистрирован как принадлежащий к расе афроамериканцев / африканцев, то будут использоваться уравнения афроамериканцев. Если субъект зарегистрирован как принадлежащий к азиатской расе или выходцу с островов Тихого океана, то будет использоваться формула европеоидной расы с коэффициентом преобразования 0,88. В противном случае будут использоваться уравнения Кавказа.
• Возраст: 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Лучшая клиника скрининга ОФВ1 до бронходилататора между 60 и 85% от прогнозируемых нормальных значений (значения NHANES III). Пациенты должны воздерживаться от использования КДБА в течение 6 часов до визита для скрининга.
• Терапия астмы:
• Пациентам, получавшим лечение комбинацией флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг с помощью многодозового ингалятора сухого порошка до исследования, будет разрешено продолжать лечение до рандомизации при условии соблюдения всех других критериев приемлемости.
• Пациенты, получающие лечение только ИГКС (до общей суточной дозы 500 мкг флутиказона пропионата или другого эквивалента ИГКС, например. 800 мкг будесонида) потребуется для переключения лечения на комбинацию флутиказона пропионата/салметерола 250/50 мкг два раза в день через многодозовый порошковый ингалятор, предоставленный GSK, в течение от 14 до 28 дней до рандомизации, если это будет сочтено целесообразным.
• Пациенты, получающие лечение комбинацией будесонида/эформотерола (до общей суточной дозы 800/24 ​​мкг через турбухалер), должны будут перейти на комбинацию флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг два раза в день через предоставленный GSK многодозовый порошковый ингалятор в течение за 14 и 28 дней до рандомизации.
• Пациенты, получающие лечение комбинацией флутиказона пропионата и салметерола в дозе до 250/50 мкг два раза в день через дозирующий ингалятор или многодозовый ингалятор сухого порошка (например, 100/50 мкг) необходимо будет перейти на комбинацию флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг два раза в день через многодозовый порошковый ингалятор, предоставленный GSK, в течение от 14 до 28 дней до рандомизации.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

ВСЕ ПАЦИЕНТЫ:

• Любое клинически значимое заболевание или аномалия, выявленные во время скрининговой медицинской оценки и процедур, медицинского осмотра или лабораторных исследований (включая клиническую химию и гематологию), которые, по мнению Медицинского монитора GSK, могут повлиять на безопасность субъекта и/или или вмешиваться в процедуры и результаты исследования.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С или положительный результат теста на ВИЧ в течение 3 месяцев после скрининга.
• Пациенты, получающие лечение флутиказона пропионатом либо в виде монотерапии, либо в комбинации в общей суточной дозе выше 500 мкг, либо монотерапии будесонидом или в комбинации в общей суточной дозе выше 800 мкг, исключаются из исследования.
• Использование кортикостероидов перорально/инъекционно/депо по любому показанию в течение 3 месяцев до визита для скрининга.
• Использование интраназальных стероидов (ИНС). Чтобы иметь право на участие в исследовании, пациенты, получающие терапию ИНС, должны будут перейти на терапию без ИНС при рандомизации.
• Пациенты с аномальными уровнями кортизола в сыворотке при скрининге
• Злоупотребление алкоголем в течение 12 месяцев после визита для скрининга определяется следующими австралийскими рекомендациями:

Мужчины: среднее еженедельное потребление более 21 единицы или среднесуточное потребление более 3 единиц. Женщины: среднее еженедельное потребление более 14 единиц или среднесуточное потребление более 2 единиц.

Одна единица эквивалентна 270 мл крепкого пива, 470 мл светлого пива, 30 мл крепкого алкоголя и 100 мл вина.

• Известная или предполагаемая история злоупотребления наркотиками в течение 12 месяцев после визита для скрининга.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56-дневного периода.
• Известная гиперчувствительность к сальбутамолу или любому ингредиенту препарата исследуемого препарата и/или наличие в анамнезе любого другого препарата или другой аллергии, которая, по мнению медицинского наблюдателя GSK и исследователя, противопоказывает участие субъекта.
• Продукты, содержащие грейпфрут или грейпфрутовый сок, исключаются за 2 недели до рандомизации до сбора окончательного образца крови в период лечения 4.
• Препараты, ингибирующие изоформу цитохрома P450, 3A4 (CYP3A4), исключаются за 2 недели до рандомизации до сбора окончательного образца крови в период лечения 4. Ингибиторы CYP3A4 включают циметидин, кларитромицин, эритромицин, ципрофлоксацин, ритонавир, кетоконазол и азол. противогрибковые препараты, полный список приведен в протоколе.
• Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, витаминов, растительных и диетических добавок в течение семи дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата, что, по мнению главного исследователя, может мешать результат исследования. В частности, добавки кальция и витамина D, а также бисфосфонаты не допускаются на протяжении всего исследования.
• Беременные женщины, что определяется положительным тестом на βhCG (β-человеческий хорионический гонадотропин) в сыворотке или моче при скрининге или до введения дозы.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, не в состоянии выполнить требования протокола.

БОЛЬНЫЕ ХОБЛ:

• Субъекты с респираторным расстройством в дополнение к ХОБЛ (например, бронхоэктазы, фиброз) или серьезные сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на функцию легких (например, плохо контролируемая сердечная недостаточность, мерцательная аритмия или ишемическая болезнь сердца).
• Регулярная кислородная или небулайзерная бронхорасширяющая терапия
• Субъект имеет в анамнезе респираторную инфекцию (включая синусит) в течение 4 недель до визита для скрининга.
• Любая предыдущая операция по резекции легкого (например, операция по уменьшению объема легкого или лобэктомия)

БОЛЬНЫЕ АСТМОЙ:

• Острое обострение астмы, требующее госпитализации за 6 недель до визита для скрининга.
• Субъекты могли не употреблять вдыхаемые табачные изделия в течение последних 3 месяцев (т. сигареты, сигары или трубочный табак) или имеют историческое использование пачки 10 лет или более; [количество пачек лет = (количество сигарет в день / 20) х количество лет курения].