Pharmakokinetische und pharmakodynamische (PK und PD) Studie des Kombinationsprodukts Fluticasonpropionat und Salmeterol, das in einem kapselbasierten Inhalator und in einem Mehrdosis-Trockenpulverinhalator bei Patienten mit mittelschwerem Asthma und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verabreicht wird.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

ALLE PATIENTEN:

• Verfügbar für die Dauer der Studie und in der Lage, die Klinik für alle Studienbesuche zu besuchen.
• Geschlecht: männlich oder weiblich

Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

• Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der im Protokoll zugelassenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
• gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der im Protokoll zugelassenen Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden, bis sie den Ort für den Nachsorgebesuch besucht haben.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Studienanforderungen und -beschränkungen umfasst.
• Body-Mass-Index zwischen 18 und 35 kg/m2 inklusive beim Screening
• Kann die Inhalationsgeräte nach der Schulung angemessen verwenden
• AST und ALT < 2xULN (Obergrenze des Normalbereichs); alkalische Phosphatase und Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).

• Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc)* < 450 Millisekunden (ms)** QTc < 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock

  • entweder QTcB (QTc-Formel von Bazzett) oder QTcF (QTc-Formel von Fridericia), maschinell oder manuell überlesen, männlich oder weiblich. Die spezifische Formel, die in einer Studie verwendet wird, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Die QT-Korrekturformel, die zur Bestimmung von Einschluss und Abbruch verwendet wird, sollte während der gesamten Studie gleich sein.

    • basierend auf einzelnen oder gemittelten QTc-Werten von Dreifach-EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden

COPD-PATIENTEN:

• Diagnose: COPD-Patienten, definiert als COPD-Diagnose im Stadium III bis Stadium IV gemäß den GOLD-Kriterien (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, aktualisiert 2009) [GOLD, 2009]. Die Personen müssen ansonsten gesunde Personen sein, die frei von signifikanten kardialen, gastrointestinalen, hepatischen, renalen, hämatologischen Malignitäten, endokrinen, neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen sind, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Screening-Untersuchungen festgestellt.
• Alter: 40-80 Jahre einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Postbronchodilatator erzwungenes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) < 50 % der vorhergesagten Normalwerte beim Screening. Die Patienten müssen 6 Stunden vor dem Screening-Besuch auf die Anwendung von kurzwirksamen Beta-Agonisten (SABA) verzichten.
• FEV1/FVC-Verhältnis nach Bronchodilatator ≤ 0,70 beim Screening
• Ein Anstieg von weniger als 15 % gegenüber dem FEV1-Ausgangswert oder eine absolute Änderung von < 200 ml, 30 Minuten nach Inhalation von 400 µg Salbutamol mit einem Dosieraerosol (MDI) und einem Spacer oder 2,5 mg mit einem Vernebler beim Screening.
• Ex-Raucher für mindestens die letzten 3 Monate mit einer Packungsgeschichte von ≥ 10 Packungsjahren [Anzahl Packungsjahre = (Anzahl Zigaretten pro Tag / 20) x Anzahl gerauchter Jahre].
• COPD-Therapie:
• Patienten, die vor der Studie Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 mcg zweimal täglich über einen Trockenpulverinhalator mit mehreren Dosen erhalten, dürfen ihr Behandlungsschema bis zur Randomisierung beibehalten, sofern alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.
• Patienten, die Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 µg zweimal täglich über einen Dosieraerosol oder die äquivalente Dosis von Budesonid/Formoterol, 800/24 ​​µg (Tagesgesamtdosis) über einen Turbohaler erhalten, werden auf Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 µg zweimal täglich umgestellt die GSK stellte zwischen 14 und 28 Tage vor der Randomisierung einen Mehrdosen-Trockenpulverinhalator zur Verfügung.
• Patienten, die Tiotropium zusätzlich zu einer Behandlung mit ICS/LABA (langwirksamer Beta-Agonist) erhalten (bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat oder einem anderen ICS-Äquivalent, z. 800 µg Budesonid) können ihre Tiotropium-Behandlung während der gesamten Studie fortsetzen.
• Patienten unter Tiotropium-Monotherapie müssen die Behandlung mit Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 mcg zweimal täglich über den von GSK bereitgestellten Mehrdosis-Trockenpulverinhalator zwischen 14 und 28 Tagen vor der Randomisierung beginnen. Sie können ihre Tiotropium-Behandlung während der gesamten Studie fortsetzen.
• Patienten unter LABA-Therapie (z. Salmeterol 50 mcg) müssen die Behandlung mit Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 mcg 2-mal täglich über den von GSK bereitgestellten Mehrdosis-Trockenpulverinhalator zwischen 14 und 28 Tagen vor der Randomisierung beginnen.

ASTHMA-PATIENTEN:

• Diagnose: Patienten mit mittelschwerem Asthma gemäß den Richtlinien der Global Initiative for Asthma (GINA) beim Screening. Ein bester FEV1 von 60-85 % des vorhergesagten Normalwerts beim Screening-Besuch. NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III vorhergesagte Werte werden verwendet [Hankinson, 2009]. Wenn ein Proband mit hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung registriert ist, werden die mexikanisch-amerikanischen Gleichungen verwendet (unabhängig von der Rasse). Wenn ein Proband als afroamerikanisch/afrikanischer Herkunft registriert ist, werden die afroamerikanischen Gleichungen verwendet. Wenn ein Proband als asiatischer oder pazifischer Inselbewohner erfasst wird, wird die kaukasische Formel mit einem Umrechnungsfaktor von 0,88 verwendet. Andernfalls werden die kaukasischen Gleichungen verwendet.
• Alter: 18 Jahre und älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Bestes klinisches Screening vor Bronchodilatator FEV1 zwischen 60 und 85 % der vorhergesagten Normalwerte (NHANES III-Werte). Die Patienten müssen 6 Stunden vor dem Screening-Besuch auf die Verwendung von SABA verzichten.
• Asthmatherapie:
• Patienten, die vor der Studie eine Behandlung mit Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 mcg über einen Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator erhalten, dürfen ihr Behandlungsschema bis zur Randomisierung beibehalten, sofern alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.
• Patienten, die nur mit ICS behandelt werden (bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat oder einem anderen ICS-Äquivalent, z. 800 µg Budesonid) wird erforderlich sein, um die Behandlung auf Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 µg zweimal täglich über den von GSK bereitgestellten Mehrdosis-Pulverinhalator für zwischen 14 und 28 Tage vor der Randomisierung umzustellen, falls dies als angemessen erachtet wird.
• Patienten, die mit einer Budesonid/Eformoterol-Kombination behandelt werden (bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 800/24 ​​µg über einen Turbohaler), müssen zwischendurch auf eine Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 µg 2-mal täglich über den von GSK bereitgestellten Mehrdosis-Pulverinhalator umgestellt werden 14 und 28 Tage vor der Randomisierung.
• Patienten, die mit einer Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination in einer Dosis von bis zu 250/50 µg 2-mal täglich über einen Dosierinhalator oder einen Mehrdosis-Trockenpulverinhalator (z. 100/50 mcg) müssen zwischen 14 und 28 Tage vor der Randomisierung auf die Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination 250/50 mcg 2-mal täglich über den von GSK bereitgestellten Mehrdosis-Pulverinhalator umgestellt werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

ALLE PATIENTEN:

• Jede klinisch relevante Erkrankung oder Anomalie, die während der medizinischen Untersuchung und Verfahren, der körperlichen Untersuchung oder der Laboruntersuchungen (einschließlich klinischer Chemie und Hämatologie) festgestellt wird und die nach Ansicht des medizinischen Monitors von GSK wahrscheinlich die Sicherheit des Probanden beeinträchtigt und/ oder die Studienverfahren und -ergebnisse beeinträchtigen.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper oder ein positives HIV-Testergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Patienten, die mit Fluticasonpropionat entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer Tagesgesamtdosis von mehr als 500 Mikrogramm oder Budesonid-Monotherapie oder in Kombination mit einer Tagesgesamtdosis von mehr als 800 Mikrogramm behandelt werden, sind von der Studie ausgeschlossen
• Verwendung von oralem/injizierbarem/Depot-Kortikosteroid für jede Indikation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Verwendung von intranasalen Steroiden (INS). Um für die Studie in Frage zu kommen, müssen Patienten unter INS-Therapie bei der Randomisierung auf eine Nicht-INS-Therapie umgestellt werden.
• Patienten mit abnormen Cortisolspiegeln im Serum beim Screening
• Missbrauch von Alkoholkonsum innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch gemäß den folgenden australischen Richtlinien:

Männer: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von mehr als 21 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Einnahme von mehr als 3 Einheiten. Frauen: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von mehr als 14 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Einnahme von mehr als 2 Einheiten.

Eine Einheit entspricht 270 ml Vollbier, 470 ml hellem Bier, 30 ml Spirituosen und 100 ml Wein.

• Eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Salbutamol oder einen Inhaltsstoff in der Studienmedikationszubereitung und / oder Vorgeschichte eines anderen Arzneimittels oder einer anderen Allergie, die nach Ansicht des medizinischen Monitors von GSK und des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden kontraindiziert
• Produkte, die Grapefruit oder Grapefruitsaft enthalten, sind ab 2 Wochen vor der Randomisierung bis zur Entnahme der letzten Blutprobe in Behandlungszeitraum 4 ausgeschlossen.
• Arzneimittel, die die Cytochrom-P450-Isoform 3A4 (CYP3A4) hemmen, sind ab 2 Wochen vor der Randomisierung bis zur Entnahme der letzten Blutprobe in Behandlungszeitraum 4 ausgeschlossen. Zu den CYP3A4-Inhibitoren gehören Cimetidin, Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Ritonavir, Ketoconazol und Azol Antimykotika, eine vollständige Liste ist im Protokoll enthalten.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von sieben Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes stören kann Studienergebnis. Insbesondere sind Calcium- und Vitamin-D-Ergänzungen und Bisphosphonate während der gesamten Studie nicht erlaubt.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Serum- oder Urin-βhCG-Test (β-humanes Choriongonadotropin) beim Screening oder vor der Verabreichung.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage sind, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.

COPD-PATIENTEN:

• Patienten mit einer Atemwegserkrankung zusätzlich zu COPD (z. Bronchiektasen, Fibrose) oder signifikante Begleiterkrankungen, die die Lungenfunktion beeinträchtigen könnten (z. schlecht eingestellte Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern oder ischämische Herzkrankheit).
• Regelmäßige Therapie mit Sauerstoff oder vernebelten Bronchodilatatoren
• Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine Vorgeschichte einer Atemwegsinfektion (einschließlich Sinusitis).
• Jede frühere Lungenresektion (z. B. Lungenvolumenreduktionsoperation oder Lobektomie)

ASTHMA-PATIENTEN:

• Akute Asthma-Exazerbation, die einen Krankenhausaufenthalt in den 6 Wochen vor dem Screening-Besuch erfordert.
• Die Probanden dürfen in den letzten 3 Monaten keine inhalierten Tabakprodukte verwendet haben (d. h. Zigaretten, Zigarren oder Pfeifentabak) oder haben eine historische Verwendung von 10 Packungsjahren oder mehr; [Anzahl Packungsjahre = (Anzahl Zigaretten pro Tag / 20) x Anzahl Jahre geraucht].