Estudo farmacocinético e farmacodinâmico (PK e PD) do produto combinado de propionato de fluticasona e salmeterol fornecido em um inalador à base de cápsula e em um inalador de pó seco multidose em pacientes com asma moderada e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave.

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

TODOS OS PACIENTES:

• Disponível durante o estudo e capaz de comparecer à clínica em todas as visitas do estudo.
• Gênero: masculino ou feminino

Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

• Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/ml e estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) é confirmatória]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos permitidos pelo protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
• potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos permitidos pelo protocolo por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou pelo investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. As mulheres devem concordar em usar métodos contraceptivos até que tenham comparecido ao local para a consulta de acompanhamento.
• Capaz de dar consentimento informado, o que inclui conformidade com os requisitos e restrições do estudo listados no formulário de consentimento.
• Índice de massa corporal entre 18 e 35 kg/m2 inclusive na Triagem
• Capaz de usar os dispositivos inalatórios adequadamente após o treinamento
• AST e ALT < 2xLSN (limite superior da normalidade); fosfatase alcalina e bilirrubina menor ou igual a 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).

• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc)* <450 milissegundos (mseg)** QTc <480 mseg para pacientes com bloqueio de ramo

  • QTcB (fórmula de QTc Bazzett) ou QTcF (fórmula de QTc Fridericia), máquina ou overread manual, machos ou fêmeas. A fórmula específica que será usada em um estudo deve ser predeterminada antes do início do estudo. A fórmula de correção do QT usada para determinar a inclusão e a descontinuação deve ser a mesma durante todo o estudo.

    • com base em valores de QTc simples ou médios de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro

PACIENTES COM DPOC:

• Diagnóstico: pacientes com DPOC, definidos como diagnóstico de DPOC de Estágio III a Estágio IV de acordo com os critérios GOLD (Estratégia Global para o Diagnóstico, Gerenciamento e Prevenção da DPOC, atualizado em 2009) [GOLD, 2009]. Os indivíduos devem ser indivíduos saudáveis, livres de doenças cardíacas, gastrointestinais, hepáticas, renais, hematológicas, endócrinas, neurológicas e psiquiátricas significativas, conforme determinado pela história, exame físico e investigações de triagem.
• Idade: 40-80 anos inclusive no momento da assinatura do consentimento informado.
• Volume expiratório forçado pós-broncodilatador no primeiro segundo (FEV1) < 50% dos valores normais previstos na triagem. Os pacientes devem se abster do uso de beta-agonista de ação curta (SABA) por 6 horas antes da consulta de triagem.
• Relação VEF1/CVF pós-broncodilatador ≤ 0,70 na triagem
• Um aumento de menos de 15% do VEF1 basal ou uma alteração absoluta de < 200ml, 30 minutos após a inalação de 400mcg de salbutamol por inalador dosimetrado (MDI) e espaçador ou 2,5mg por nebulizador na Triagem.
• Ex-fumantes há pelo menos 3 meses com histórico de maços ≥10 anos-maço [número de anos-maço = (número de cigarros por dia / 20) x número de anos fumados].
• Terapia da DPOC:
• Os pacientes em combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg duas vezes por dia por meio de um inalador de pó seco multidose antes do estudo poderão permanecer em seu regime de tratamento até a randomização, desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos.
• Os pacientes em uso da combinação propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg duas vezes por dia por meio de um inalador dosimetrado ou a dose equivalente de budesonida/formoterol, 800/24 ​​mcg (dose diária total) por meio de um turboaler serão trocados para a combinação propionato de fluticasona/salmeterol duas vezes por dia via a GSK forneceu inalador de pó seco multidose entre 14 e 28 dias antes da randomização.
• Pacientes em tratamento com tiotrópio em adição ao tratamento com ICS/LABA (beta-agonista de ação prolongada) (até uma dose diária total de 500mcg de propionato de fluticasona ou outro equivalente de ICS, por ex. 800mcg de budesonida) podem continuar o tratamento com tiotrópio ao longo do estudo.
• Os pacientes em monoterapia com tiotrópio precisarão iniciar o tratamento com a combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg duas vezes por dia por meio do inalador de pó seco multidose fornecido pela GSK por 14 a 28 dias antes da randomização. Eles podem continuar o tratamento com tiotrópio ao longo do estudo.
• Pacientes em terapia com LABA (p. salmeterol 50mcg) precisará iniciar o tratamento com a combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50mcg duas vezes por dia por meio do inalador de pó seco multidose fornecido pela GSK por 14 a 28 dias antes da randomização.

PACIENTES COM ASMA:

• Diagnóstico: Pacientes com asma moderada, conforme definido pelas diretrizes da Global Initiative for Asthma (GINA) na Triagem. Um melhor VEF1 de 60-85% do valor normal previsto na visita de triagem. Os valores previstos do NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III serão usados ​​[Hankinson, 2009]. Se um sujeito for registrado como tendo etnia hispânica ou latina, as equações mexicano-americanas serão usadas (independentemente da raça). Se um sujeito for registrado como sendo de raça afro-americana/herança africana, as equações afro-americanas serão usadas. Se um indivíduo for registrado como sendo de raça asiática ou das ilhas do Pacífico, a fórmula caucasiana será usada com um fator de conversão de 0,88. Caso contrário, as equações caucasianas serão usadas.
• Idade: 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Melhor triagem clínica VEF1 pré-broncodilatador entre 60 e 85% dos valores normais previstos (valores NHANES III). Os pacientes devem se abster do uso de SABA por 6 horas antes da visita de triagem.
• Terapia da asma:
• Os pacientes em tratamento com combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg por meio de um inalador de pó seco multidose antes do estudo poderão permanecer em seu regime de tratamento até a randomização, desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos.
• Pacientes em tratamento apenas com CI (até uma dose diária total de 500mcg de propionato de fluticasona ou outro equivalente de CI, por ex. 800 mcg de budesonida) será obrigado a mudar o tratamento para a combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg bid por meio do inalador de pó multidose fornecido pela GSK por 14 a 28 dias antes da randomização, se considerado apropriado.
• Os pacientes em tratamento com a combinação de budesonida/eformoterol (até uma dose diária total de 800/24 ​​mcg por meio de um Turbohaler) deverão mudar para a combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg duas vezes por dia por meio do inalador de pó multidose fornecido pela GSK por entre 14 e 28 dias antes da randomização.
• Pacientes em tratamento com combinação de propionato de fluticasona/salmeterol em uma dose de até 250/50mcg duas vezes por dia via inalador dosimetrado ou inalador de pó seco multidose (p. 100/50mcg) serão obrigados a mudar para a combinação de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50mcg bid por meio do inalador de pó multidose fornecido pela GSK por 14 a 28 dias antes da randomização.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

TODOS OS PACIENTES:

• Qualquer condição médica ou anormalidade clinicamente relevante identificada durante a avaliação e procedimentos médicos de triagem, exame físico ou avaliações laboratoriais (incluindo química clínica e hematologia), que na opinião do GSK Medical Monitor provavelmente afetará a segurança do sujeito e/ ou interferir nos procedimentos e resultados do estudo.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou anticorpo de hepatite C positivo ou resultado de teste de HIV positivo dentro de 3 meses da triagem.
• Os pacientes em tratamento com propionato de fluticasona em monoterapia ou em combinação com uma dose diária total superior a 500mcg ou budesonida em monoterapia ou em combinação com uma dose diária total superior a 800mcg são excluídos do estudo
• Uso de corticosteroide oral/injetável/de depósito para qualquer indicação dentro de 3 meses antes da visita de triagem.
• Uso de esteroides intranasais (INS). Para ser elegível para o estudo, os pacientes em terapia INS serão obrigados a mudar para terapia não-INS na randomização.
• Pacientes com níveis anormais de cortisol sérico na triagem
• Abuso de consumo de álcool dentro de 12 meses da visita de triagem definido pelas seguintes diretrizes australianas:

Homens: Ingestão semanal média superior a 21 unidades ou ingestão diária média superior a 3 unidades. Mulheres: ingestão média semanal superior a 14 unidades ou ingestão diária média superior a 2 unidades.

Uma unidade equivale a 270 mL de cerveja forte, 470 mL de cerveja light, 30 mL de destilado e 100 mL de vinho.

• Uma história conhecida ou suspeita de abuso de drogas dentro de 12 meses da visita de triagem.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500mL em um período de 56 dias.
• Hipersensibilidade conhecida ao salbutamol ou a qualquer ingrediente na preparação do medicamento do estudo e/ou histórico de qualquer outro medicamento ou outra alergia que, na opinião do monitor médico da GSK e do investigador, contraindique a participação do sujeito
• Produtos contendo toranja ou suco de toranja são excluídos de 2 semanas antes da randomização até a coleta da amostra de sangue final no período de tratamento 4.
• Drogas que inibem a isoforma do citocromo P450, 3A4 (CYP3A4), são excluídas de 2 semanas antes da randomização até a coleta da amostra de sangue final no período de tratamento 4. Os inibidores da CYP3A4 incluem cimetidina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, ritonavir, cetoconazol e azol antifúngicos, uma lista completa é fornecida no protocolo.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, vitaminas, ervas e suplementos dietéticos, dentro de sete dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo, que na opinião do Investigador Principal, pode interferir com resultado do estudo. Especificamente, suplementos de cálcio e vitamina D e bisfosfonatos não são permitidos durante o estudo.
• Mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de βhCG no soro ou na urina (β-gonadotrofina coriônica humana) na triagem ou antes da dosagem.
• Pacientes que, na opinião do Investigador, não são capazes de cumprir os requisitos do protocolo.

PACIENTES COM DPOC:

• Indivíduos com um distúrbio respiratório além da DPOC (por exemplo, bronquiectasia, fibrose) ou comorbidade significativa que pode afetar a função pulmonar (p. insuficiência cardíaca mal controlada, fibrilação atrial ou doença isquêmica do coração).
• Terapia regular com oxigênio ou broncodilatador nebulizado
• O sujeito tem histórico de infecção respiratória (incluindo sinusite) dentro de 4 semanas antes da visita de triagem
• Qualquer cirurgia de ressecção pulmonar anterior (por exemplo, cirurgia de redução do volume pulmonar ou lobectomia)

PACIENTES COM ASMA:

• Exacerbação aguda de asma requerendo hospitalização nas 6 semanas anteriores à visita de triagem.
• Os indivíduos podem não ter usado produtos de tabaco inalados nos últimos 3 meses (ou seja, cigarros, charutos ou tabaco para cachimbo) ou com uso histórico de 10 maços anos ou mais; [número de maços anos = (número de cigarros por dia / 20) x número de anos fumados].