Estudio farmacocinético y farmacodinámico (PK y PD) del producto combinado de propionato de fluticasona y salmeterol administrado en un inhalador basado en cápsulas y en un inhalador de polvo seco multidosis en pacientes con asma moderada y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a grave.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

TODOS LOS PACIENTES:

• Disponible durante la duración del estudio y capaz de asistir a la clínica para todas las visitas del estudio.
• Género: masculino o femenino

Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

• Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MlU/ml y estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria]. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos permitidos por el protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Potencial de procrear y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos permitidos por el protocolo durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta que hayan asistido al sitio para la visita de seguimiento.
• Capaz de dar consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones del estudio enumerados en el formulario de consentimiento.
• Índice de masa corporal entre 18 y 35 kg/m2 inclusive en la selección
• Capaz de usar los dispositivos inhaladores adecuadamente después del entrenamiento
• AST y ALT < 2xULN (límite superior de la normalidad); fosfatasa alcalina y bilirrubina menor o igual a 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).

• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc)* <450 milisegundos (mseg)** QTc <480 mseg para pacientes con bloqueo de rama del haz de His

  • ya sea QTcB (fórmula de QTc Bazzett) o QTcF (fórmula de QTc Fridericia), lectura mecánica o manual, hombres o mujeres. La fórmula específica que se utilizará en un estudio debe ser predeterminada antes del inicio del estudio. La fórmula de corrección de QT utilizada para determinar la inclusión y la interrupción debe ser la misma durante todo el estudio.

    • basado en valores de QTc únicos o promediados de ECG triplicados obtenidos durante un breve período de registro

PACIENTES CON EPOC:

• Diagnóstico: pacientes con EPOC, definidos como diagnóstico de EPOC en estadio III o estadio IV según los criterios GOLD (Estrategia global para el diagnóstico, manejo y prevención de la EPOC, actualizado en 2009) [GOLD, 2009]. Las personas deben ser personas sanas que estén libres de enfermedades cardíacas, gastrointestinales, hepáticas, renales, hematológicas, endocrinas, neurológicas y psiquiátricas significativas según lo determinado por la historia clínica, el examen físico y las investigaciones de detección.
• Edad: 40-80 años inclusive al momento de firmar el consentimiento informado.
• Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) posterior al broncodilatador < 50 % de los valores normales previstos en la selección. Los pacientes deben abstenerse del uso de agonistas beta de acción corta (SABA) durante las 6 horas previas a la visita de selección.
• Relación FEV1/FVC posbroncodilatador ≤ 0,70 en la selección
• Un aumento de menos del 15 % desde el FEV1 inicial o un cambio absoluto de < 200 ml, 30 minutos después de la inhalación de 400 mcg de salbutamol mediante un inhalador de dosis medida (IDM) y un espaciador o 2,5 mg mediante un nebulizador en la selección.
• Ex fumadores durante al menos los últimos 3 meses con un historial de paquetes ≥10 paquetes años [número de paquetes años = (número de cigarrillos por día / 20) x número de años fumados].
• Terapia de la EPOC:
• Los pacientes tratados con la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través de un inhalador de polvo seco multidosis antes del estudio podrán permanecer en su régimen de tratamiento hasta la aleatorización, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad.
• Los pacientes que reciben la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través de un inhalador de dosis medida o la dosis equivalente de budesonida/formoterol, 800/24 ​​mcg (dosis diaria total) a través de un turbuhaler se cambiarán a la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través de GSK proporcionó un inhalador de polvo seco multidosis durante entre 14 y 28 días antes de la aleatorización.
• Los pacientes que toman tiotropio además del tratamiento con ICS/LABA (agonista beta de acción prolongada) (hasta una dosis diaria total de 500 mcg de propionato de fluticasona u otro equivalente de ICS, p. 800 mcg de budesonida) pueden continuar su tratamiento con tiotropio durante todo el estudio.
• Los pacientes en monoterapia con tiotropio deberán comenzar el tratamiento con una combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través del inhalador de polvo seco multidosis proporcionado por GSK entre 14 y 28 días antes de la aleatorización. Pueden continuar su tratamiento con tiotropio durante todo el estudio.
• Los pacientes en tratamiento con LABA (p. salmeterol 50 mcg) deberá comenzar el tratamiento con la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través del inhalador de polvo seco multidosis proporcionado por GSK durante entre 14 y 28 días antes de la aleatorización.

PACIENTES CON ASMA:

• Diagnóstico: Pacientes con asma moderada según lo definido por las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) en la detección. Un FEV1 óptimo del 60 al 85 % del valor normal previsto en la visita de selección. Se utilizarán los valores predichos de NHANES (Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición) III [Hankinson, 2009]. Si se registra que un sujeto tiene etnia hispana o latina, se utilizarán las ecuaciones mexicoamericanas (independientemente de la raza). Si un sujeto se registra como afroamericano/raza de herencia africana, se utilizarán las ecuaciones afroamericanas. Si un sujeto se registra como de raza asiática o isleña del Pacífico, se utilizará la fórmula caucásica con un factor de conversión de 0,88. De lo contrario, se utilizarán las ecuaciones caucásicas.
• Edad: 18 años en adelante al momento de firmar el consentimiento informado.
• El mejor examen clínico antes del broncodilatador FEV1 entre el 60 y el 85 % de los valores normales previstos (valores NHANES III). Los pacientes deben abstenerse de usar SABA durante 6 horas antes de la visita de selección.
• Terapia del asma:
• Los pacientes en tratamiento con la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg a través de un inhalador de polvo seco multidosis antes del estudio podrán permanecer en su régimen de tratamiento hasta la aleatorización, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad.
• Pacientes en tratamiento con ICS solo (hasta una dosis diaria total de 500 mcg de propionato de fluticasona u otro ICS equivalente, p. 800 mcg de budesonida) para cambiar el tratamiento a la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través del inhalador de polvo multidosis provisto por GSK entre 14 y 28 días antes de la aleatorización si se considera apropiado.
• Los pacientes en tratamiento con la combinación de budesónida/formoterol (hasta una dosis diaria total de 800/24 ​​mcg a través de un Turbuhaler) deberán cambiar a la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través del inhalador de polvo multidosis proporcionado por GSK durante entre 14 y 28 días antes de la aleatorización.
• Los pacientes en tratamiento con una combinación de propionato de fluticasona/salmeterol a una dosis de hasta 250/50 mcg dos veces al día a través de un inhalador de dosis medida o un inhalador de polvo seco multidosis (p. 100/50 mcg) para cambiar a la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día a través del inhalador de polvo multidosis proporcionado por GSK durante entre 14 y 28 días antes de la aleatorización.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

TODOS LOS PACIENTES:

• Cualquier condición médica o anormalidad clínicamente relevante identificada durante la evaluación y los procedimientos médicos de detección, el examen físico o las evaluaciones de laboratorio (incluidas la química clínica y la hematología), que, en opinión del monitor médico de GSK, es probable que afecte la seguridad del sujeto y/ o interferir con los procedimientos y resultados del estudio.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo previo al estudio o un anticuerpo de hepatitis C positivo o un resultado positivo de la prueba de VIH dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Se excluyen del estudio los pacientes en tratamiento con propionato de fluticasona, ya sea como monoterapia o en combinación con una dosis diaria total superior a 500 mcg, o con budesonida en monoterapia o en combinación con una dosis diaria total superior a 800 mcg.
• Uso de corticosteroides orales/inyectables/de depósito para cualquier indicación dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección.
• Uso de esteroides intranasales (INS). Para ser elegible para el estudio, los pacientes que reciben terapia INS deberán cambiar a una terapia que no sea INS en la aleatorización.
• Pacientes con niveles anormales de cortisol sérico en la selección
• Abuso del consumo de alcohol dentro de los 12 meses posteriores a la visita de selección definida por las siguientes pautas australianas:

Varones: Ingesta media semanal superior a 21 unidades o ingesta media diaria superior a 3 unidades. Mujeres: una ingesta semanal promedio superior a 14 unidades o una ingesta diaria promedio superior a 2 unidades.

Una unidad equivale a 270 mL de cerveza pura, 470 mL de cerveza light, 30 mL de licores y 100 mL de vino.

• Un historial conocido o sospechado de abuso de drogas dentro de los 12 meses anteriores a la visita de selección.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml en un período de 56 días.
• Hipersensibilidad conocida al salbutamol o a cualquier ingrediente de la preparación del medicamento del estudio y/o antecedentes de cualquier otro fármaco u otra alergia que, en opinión del monitor médico de GSK y del investigador, contraindique la participación del sujeto.
• Los productos que contienen toronja o jugo de toronja se excluyen desde las 2 semanas anteriores a la aleatorización hasta la recolección de la muestra de sangre final en el período de tratamiento 4.
• Los medicamentos que inhiben la isoforma del citocromo P450, 3A4 (CYP3A4), se excluyen desde 2 semanas antes de la aleatorización hasta la recolección de la muestra de sangre final en el período de tratamiento 4. Los inhibidores de CYP3A4 incluyen cimetidina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, ritonavir, ketoconazol y azol. antifúngicos, se proporciona una lista completa en el protocolo.
• El uso de medicamentos recetados o de venta libre, vitaminas, suplementos herbales y dietéticos, dentro de los siete días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio que, en opinión del investigador principal, puede interferir con resultado del estudio. Específicamente, los suplementos de calcio y vitamina D y los bisfosfonatos no están permitidos durante todo el estudio.
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba positiva de βhCG (β-gonadotropina coriónica humana) en suero u orina en la selección o antes de la dosificación.
• Pacientes que, a juicio del Investigador, no puedan cumplir con los requisitos del protocolo.

PACIENTES CON EPOC:

• Sujetos con un trastorno respiratorio además de la EPOC (p. bronquiectasias, fibrosis) o comorbilidad significativa que podría afectar la función pulmonar (p. insuficiencia cardiaca mal controlada, fibrilación auricular o cardiopatía isquémica).
• Oxígeno regular o terapia broncodilatadora nebulizada
• El sujeto tiene antecedentes de una infección respiratoria (incluida la sinusitis) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección
• Cualquier cirugía de resección pulmonar previa (p. ej., cirugía de reducción de volumen pulmonar o lobectomía)

PACIENTES CON ASMA:

• Exacerbación aguda de asma que requiere hospitalización en las 6 semanas previas a la visita de Selección.
• Es posible que los sujetos no hayan usado productos de tabaco inhalados en los últimos 3 meses (es decir. cigarrillos, puros o tabaco de pipa) o tienen un uso histórico de 10 paquetes por año o más; [número de paquetes años = (número de cigarrillos por día / 20) x número de años fumados].