Badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne (PK i PD) złożonego produktu flutykazonu propionianu i salmeterolu dostarczanego w inhalatorze kapsułkowym i wielodawkowym inhalatorze proszkowym u pacjentów z umiarkowaną astmą oraz pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

WSZYSCY PACJENCI:

• Dostępny przez cały czas trwania badania i mogący uczestniczyć w klinice podczas wszystkich wizyt studyjnych.
• Płeć: mężczyzna lub kobieta

Kobieta jest uprawniona do udziału, jeśli:

• Potencjalne zdolności do zajścia w ciążę definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w przypadkach wątpliwych potwierdza się próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MlU/ml i estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/L). Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji dozwolonych w protokole, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.
• w wieku rozrodczym i zgadza się na stosowanie jednej z metod antykoncepcji dozwolonych w protokole przez odpowiedni okres czasu (określony na etykiecie produktu lub przez badacza) przed rozpoczęciem dawkowania, aby wystarczająco zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji do czasu zgłoszenia się na wizytę kontrolną w ośrodku.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymogami badania i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• Wskaźnik masy ciała od 18 do 35 kg/m2 włącznie podczas badania przesiewowego
• Potrafi odpowiednio korzystać z inhalatorów po przeszkoleniu
• AST i ALT < 2xGGN (górna granica normy); fosfataza alkaliczna i bilirubina mniejsze lub równe 1,5xGGN (dopuszczalna jest izolowana bilirubina >1,5xGGN, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).

• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc)* <450 milisekund (ms)** QTc <480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa

  • albo QTcB (wzór QTc Bazzetta) albo QTcF (wzór QTc Fridericia), nadczytanie maszynowe lub ręczne, męskie lub żeńskie. Konkretna formuła, która zostanie zastosowana w badaniu, powinna być wcześniej ustalona przed rozpoczęciem badania. Wzór na korektę odstępu QT stosowany do określenia włączenia i przerwania badania powinien być taki sam przez cały czas trwania badania.

    • na podstawie pojedynczych lub uśrednionych wartości QTc z trzech powtórzeń EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji

PACJENCI POChP:

• Rozpoznanie: pacjenci z POChP, z rozpoznaniem POChP w stadium III do IV zgodnie z kryteriami GOLD (Globalna strategia diagnozowania, leczenia i zapobiegania POChP, aktualizacja 2009) [GOLD, 2009]. Osoby muszą być poza tym zdrowymi osobami, wolne od poważnych chorób serca, przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, nowotworów układu krwiotwórczego, chorób endokrynologicznych, neurologicznych i psychiatrycznych, co ustalono na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i badań przesiewowych.
• Wiek: 40-80 lat włącznie w momencie podpisania świadomej zgody.
• Natężona objętość wydechowa po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w ciągu jednej sekundy (FEV1) < 50% przewidywanych wartości prawidłowych podczas badania przesiewowego. Pacjenci muszą powstrzymać się od stosowania krótko działających beta-agonistów (SABA) przez 6 godzin przed wizytą przesiewową.
• Stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela ≤ 0,70 podczas badania przesiewowego
• Wzrost o mniej niż 15% od wartości początkowej FEV1 lub bezwzględna zmiana o < 200 ml, 30 minut po inhalacji 400 μg salbutamolu przez inhalator z odmierzaną dawką (MDI) i spejser lub 2,5 mg przez nebulizator podczas badania przesiewowego.
• Byli palacze przez co najmniej ostatnie 3 miesiące z historią palenia ≥10 paczkolat [liczba paczkolat = (liczba papierosów dziennie / 20) x liczba wypalanych lat].
• Terapia POChP:
• Pacjenci przyjmujący kombinację flutikazonu propionianu/salmeterolu 250/50 mcg dwa razy dziennie za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego przed badaniem będą mogli kontynuować leczenie do czasu randomizacji, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów kwalifikacji.
• Pacjenci otrzymujący połączenie flutykazonu propionianu/salmeterolu 250/50 mcg dwa razy na dobę przez inhalator z odmierzaną dawką lub równoważną dawkę budesonidu/formoterolu, 800/24 ​​mcg (całkowita dawka dobowa) przez turbuhaler, zostaną przestawieni na połączenie flutykazonu propionian/salmeterol 250/50 mcg dwa razy na dobę przez GSK dostarczyła wielodawkowy inhalator proszkowy na okres od 14 do 28 dni przed randomizacją.
• Pacjenci przyjmujący tiotropium jako uzupełnienie leczenia ICS/LABA (długo działającego beta-agonisty) (do całkowitej dawki dobowej 500 µg flutykazonu propionianu lub innego odpowiednika ICS, np. 800 μg budezonidu) mogą kontynuować leczenie tiotropium przez cały czas trwania badania.
• Pacjenci leczeni tiotropium w monoterapii będą musieli rozpocząć leczenie połączeniem flutikazonu propionianu/salmeterolu 250/50 mcg dwa razy na dobę za pośrednictwem wielodawkowego inhalatora proszkowego dostarczonego przez firmę GSK na okres od 14 do 28 dni przed randomizacją. Mogą oni kontynuować leczenie tiotropium przez cały czas trwania badania.
• Pacjenci w trakcie terapii LABA (np. salmeterolu 50 mcg) będą musieli rozpocząć leczenie kombinacją flutykazonu propionianu/salmeterolu 250/50 mcg dwa razy dziennie za pośrednictwem wielodawkowego inhalatora proszkowego dostarczonego przez firmę GSK na okres od 14 do 28 dni przed randomizacją.

PACJENCI Z ASTMA:

• Diagnoza: Pacjenci z umiarkowaną astmą zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Asthma (GINA) podczas badań przesiewowych. Najlepsze FEV1 wynoszące 60-85% przewidywanej wartości normalnej podczas wizyty przesiewowej. Wykorzystane zostaną przewidywane wartości NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III [Hankinson, 2009]. Jeśli podmiot jest zarejestrowany jako mający pochodzenie latynoskie lub latynoskie, zostaną użyte równania meksykańsko-amerykańskie (niezależnie od rasy). Jeśli podmiot jest zarejestrowany jako należący do rasy Afroamerykanów/Afrykanów, zostaną użyte równania Afroamerykanów. Jeśli badany jest zarejestrowany jako rasa azjatycka lub z wysp Pacyfiku, zostanie użyty wzór kaukaski ze współczynnikiem konwersji 0,88. W przeciwnym razie zostaną użyte równania kaukaskie.
• Wiek: 18 lat i więcej w momencie podpisania świadomej zgody.
• Najlepsze kliniczne badanie przesiewowe przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV1 między 60 a 85% przewidywanych wartości prawidłowych (wartości NHANES III). Pacjenci muszą powstrzymać się od stosowania SABA przez 6 godzin przed wizytą przesiewową.
• Terapia astmy:
• Pacjenci otrzymujący przed badaniem leczenie skojarzone flutykazonu propionian/salmeterol 250/50 mcg za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego będą mogli kontynuować leczenie do czasu randomizacji, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów kwalifikacji.
• Pacjenci leczeni samymi ICS (do całkowitej dawki dobowej 500 µg flutykazonu propionianu lub innym odpowiednikiem ICS, np. 800 mcg budezonidu) będzie wymagana zmiana leczenia na kombinację flutikazonu propionianu/salmeterolu 250/50 mcg dwa razy dziennie za pośrednictwem wielodawkowego inhalatora proszkowego dostarczonego przez GSK na okres od 14 do 28 dni przed randomizacją, jeśli zostanie to uznane za właściwe.
• Pacjenci leczeni połączeniem budezonidu/eformoterolu (do całkowitej dawki dobowej 800/24mcg przez Turbuhaler) będą musieli przejść na połączenie flutykazonu propionianu/salmeterolu 250/50mcg dwa razy na dobę za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego dostarczonego przez GSK przez okres 14 i 28 dni przed randomizacją.
• Pacjenci leczeni połączeniem flutykazonu propionianu i salmeterolu w dawce do 250/50 mcg dwa razy na dobę za pomocą inhalatora z odmierzaną dawką lub wielodawkowego inhalatora proszkowego (np. 100/50mcg) będą musieli przejść na kombinację flutikazonu propionianu/salmeterolu 250/50mcg dwa razy dziennie za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego dostarczonego przez GSK na okres od 14 do 28 dni przed randomizacją.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

WSZYSCY PACJENCI:

• Każdy klinicznie istotny stan medyczny lub nieprawidłowość stwierdzona podczas przesiewowej oceny medycznej i procedur, badania fizykalnego lub oceny laboratoryjnej (w tym chemii klinicznej i hematologii), która w opinii Monitora medycznego GSK może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika i/ lub ingerować w procedury badawcze i wyniki.
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
• Pacjenci leczeni propionianem flutykazonu w monoterapii lub w skojarzeniu z całkowitą dawką dobową wyższą niż 500 μg lub budezonidem w monoterapii lub w skojarzeniu z całkowitą dawką dobową wyższą niż 800 μg są wykluczeni z badania
• Stosowanie doustnych/wstrzykiwanych/depot kortykosteroidów z dowolnego wskazania w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Stosowanie sterydów donosowych (INS). Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci stosujący terapię INS będą musieli przejść na terapię inną niż INS podczas randomizacji.
• Pacjenci z nieprawidłowym poziomem kortyzolu w surowicy podczas badania przesiewowego
• Nadużywanie alkoholu w ciągu 12 miesięcy od wizyty przesiewowej, zgodnie z następującymi australijskimi wytycznymi:

Mężczyźni: Średnie tygodniowe spożycie większe niż 21 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 3 jednostki. Kobiety: Średnie tygodniowe spożycie większe niż 14 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 2 jednostki.

Jedna jednostka odpowiada 270 ml piwa pełnowartościowego, 470 ml piwa jasnego, 30 ml napojów spirytusowych i 100 ml wina.

• Znana lub podejrzewana historia nadużywania narkotyków w ciągu 12 miesięcy od wizyty przesiewowej.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w okresie 56 dni.
• Znana nadwrażliwość na salbutamol lub którykolwiek składnik preparatu badanego leku i/lub historia jakiegokolwiek innego leku lub inna alergia, która w opinii monitora medycznego GSK i badacza jest przeciwwskazaniem do udziału uczestnika
• Produkty zawierające grejpfrut lub sok grejpfrutowy są wykluczone na 2 tygodnie przed randomizacją do pobrania ostatecznej próbki krwi w 4. okresie leczenia.
• Leki, które hamują izoformę cytochromu P450, 3A4 (CYP3A4), są wykluczone na 2 tygodnie przed randomizacją do pobrania ostatecznej próbki krwi w 4. okresie leczenia. Inhibitory CYP3A4 obejmują cymetydynę, klarytromycynę, erytromycynę, cyprofloksacynę, rytonawir, ketokonazol i azol przeciwgrzybicze, pełna lista znajduje się w protokole.
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, witamin, ziół i suplementów diety w ciągu siedmiu dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, co w opinii głównego badacza może zakłócać wynik badania. W szczególności suplementy wapnia i witaminy D oraz bisfosfoniany nie są dozwolone podczas całego badania.
• Ciężarne samice określone na podstawie dodatniego wyniku testu βhCG (β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki.
• Pacjenci, którzy w ocenie Badacza nie są w stanie spełnić wymagań protokołu.

PACJENCI POChP:

• Pacjenci z zaburzeniami oddychania oprócz POChP (np. rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie) lub istotne choroby współistniejące, które mogą wpływać na czynność płuc (np. źle kontrolowana niewydolność serca, migotanie przedsionków lub choroba niedokrwienna serca).
• Regularna terapia tlenem lub lekiem rozszerzającym oskrzela w nebulizacji
• Pacjent ma historię infekcji dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok) w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową
• Wszelkie wcześniejsze operacje resekcji płuc (np. operacja zmniejszenia objętości płuc lub lobektomia)

PACJENCI Z ASTMA:

• Ostre zaostrzenie astmy wymagające hospitalizacji w ciągu 6 tygodni przed wizytą przesiewową.
• Badani mogli nie używać wziewnych wyrobów tytoniowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy (tj. papierosy, cygara lub tytoń fajkowy) lub których użycie wynosi co najmniej 10 paczkolat; [liczba paczek-lat = (liczba papierosów dziennie / 20) x liczba lat palenia].