Farmacokinetische en farmacodynamische (PK en PD) studie van fluticasonpropionaat en salmeterol combinatieproduct geleverd in een op capsules gebaseerde inhalator en in een multi-dosis droog poeder inhalator bij matige astmapatiënten en matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) patiënten.

INSLUITINGSCRITERIA:

ALLE PATIËNTEN:

• Beschikbaar voor de duur van de studie en in staat om de kliniek bij te wonen voor alle studiebezoeken.
• Geslacht: man of vrouw

Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

• Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/ml en oestradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend]. Vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de in het protocol toegestane anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
• Kan zwanger worden en stemt ermee in om een ​​van de in het protocol toegestane anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productetiket of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om anticonceptie te gebruiken totdat ze de locatie hebben bezocht voor het vervolgbezoek.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de studievereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Body mass index tussen 18 en 35 kg/m2 bij Screening
• In staat om de inhalatoren na de training adequaat te gebruiken
• AST en ALT < 2xULN (bovengrens van normaal); alkalische fosfatase en bilirubine kleiner dan of gelijk aan 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).

• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc)* <450 milliseconde (msec)** QTc <480 msec voor patiënten met bundeltakblok

  • ofwel QTcB (QTc Bazzett's formule) of QTcF (QTc Fridericia's formule), machinaal of handmatig overgelezen, mannen of vrouwen. De specifieke formule die in een onderzoek zal worden gebruikt, moet vooraf worden bepaald voordat het onderzoek wordt gestart. De QT-correctieformule die wordt gebruikt om opname en stopzetting te bepalen, moet gedurende het hele onderzoek hetzelfde zijn.

    • gebaseerd op enkelvoudige of gemiddelde QTc-waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode

COPD-PATIËNTEN:

• Diagnose: COPD-patiënten, gedefinieerd als COPD-diagnose stadium III tot stadium IV volgens GOLD-criteria (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, bijgewerkt 2009) [GOLD, 2009]. Individuen moeten anderszins gezonde individuen zijn die vrij zijn van significante cardiale, gastro-intestinale, hepatische, nier-, hematologische maligniteiten, endocriene, neurologische en psychiatrische aandoeningen, zoals bepaald door anamnese, lichamelijk onderzoek en screeningonderzoeken.
• Leeftijd: 40-80 jaar inclusief op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Post-bronchusverwijdend geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normale waarden bij screening. Patiënten moeten gedurende 6 uur voorafgaand aan het screeningsbezoek afzien van het gebruik van kortwerkende bèta-agonisten (SABA's).
• Post-bronchusverwijdende FEV1/FVC-ratio ≤ 0,70 bij screening
• Een toename van minder dan 15% ten opzichte van de baseline FEV1 of een absolute verandering van < 200 ml, 30 minuten na inhalatie van 400 mcg salbutamol met een doseerinhalator (MDI) en voorzetkamer of 2,5 mg met een vernevelaar bij de screening.
• Ex-rokers gedurende ten minste de afgelopen 3 maanden met een pakjegeschiedenis ≥10 pakjaren [aantal pakjaren = (aantal sigaretten per dag / 20) x aantal jaren gerookt].
• COPD-therapie:
• Patiënten die voorafgaand aan het onderzoek een combinatie van fluticasonpropionaat/salmeterol 250/50 mcg tweemaal daags via een inhalator met meerdere doses droog poeder gebruiken, mogen hun behandelingsregime blijven volgen tot randomisatie, op voorwaarde dat aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan.
• Patiënten die een combinatie van fluticasonpropionaat/salmeterol 250/50 mcg tweemaal daags via een inhalator met afgemeten dosis of de equivalente dosis budesonide/formoterol, 800/24 ​​mcg (totale dagelijkse dosis) via een turbohaler gebruiken, worden overgezet op de combinatie fluticasonpropionaat/salmeterol 250/50 mcg tweemaal daags via de GSK leverde gedurende 14 tot 28 dagen voorafgaand aan randomisatie een inhalator met meerdere doses droog poeder.
• Patiënten die tiotropium gebruiken naast een behandeling met ICS/LABA (langwerkende bèta-agonist) (tot een totale dagelijkse dosis van 500 mcg fluticasonpropionaat of een ander ICS-equivalent, bijv. 800 mcg budesonide) mogen hun behandeling met tiotropium tijdens de studie voortzetten.
• Patiënten die tiotropium-monotherapie krijgen, moeten tussen 14 en 28 dagen voorafgaand aan randomisatie beginnen met de behandeling met fluticasonpropionaat/salmeterol-combinatie 250/50 mcg tweemaal daags via de door GSK geleverde meervoudige-dosis-droogpoederinhalator. Ze kunnen hun behandeling met tiotropium gedurende de hele studie voortzetten.
• Patiënten op LABA-therapie (bijv. salmeterol 50mcg) moet de behandeling starten met fluticasonpropionaat/salmeterolcombinatie 250/50mcg tweemaal daags via de door GSK verstrekte inhalator met meerdere doses droog poeder gedurende 14 tot 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.

ASTMA PATIËNTEN:

• Diagnose: Patiënten met matige astma zoals gedefinieerd door de richtlijnen van het Global Initiative for Astma (GINA) bij screening. Een beste FEV1 van 60-85% van de voorspelde normale waarde bij het screeningsbezoek. NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III voorspelde waarden zullen worden gebruikt [Hankinson, 2009]. Als wordt geregistreerd dat een persoon een Spaanse of Latino-etniciteit heeft, worden de Mexicaans-Amerikaanse vergelijkingen gebruikt (ongeacht ras). Als een onderwerp wordt geregistreerd als zijnde van Afro-Amerikaans / Afrikaans erfgoed, worden de Afro-Amerikaanse vergelijkingen gebruikt. Als een onderwerp wordt geregistreerd als zijnde van Aziatisch of Pacific Islander-ras, wordt de Kaukasische formule gebruikt met een conversiefactor van 0,88. Anders worden de Kaukasische vergelijkingen gebruikt.
• Leeftijd: 18 jaar en ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• De beste kliniek screent pre-bronchusverwijdende FEV1 tussen 60 en 85% van de voorspelde normale waarden (NHANES III-waarden). Patiënten dienen zich 6 uur voorafgaand aan het screeningsbezoek te onthouden van SABA-gebruik.
• Astma therapie:
• Patiënten die voorafgaand aan het onderzoek een combinatiebehandeling met fluticasonpropionaat/salmeterol 250/50 mcg via een inhalator met meerdere doses droog poeder krijgen, mogen hun behandelingsregime blijven volgen tot randomisatie, op voorwaarde dat aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan.
• Patiënten die alleen met ICS worden behandeld (tot een totale dagelijkse dosis van 500 mcg fluticasonpropionaat of een ander ICS-equivalent, bijv. 800 mcg budesonide) zal nodig zijn om de behandeling over te schakelen op fluticasonpropionaat/salmeterol combinatie 250/50 mcg tweemaal daags via de door GSK geleverde meervoudige dosis poederinhalator gedurende 14 tot 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, indien dit passend wordt geacht.
• Patiënten die worden behandeld met de combinatie budesonide/eformoterol (tot een totale dagelijkse dosis van 800/24 ​​mcg via een Turbuhaler) zullen moeten overschakelen op de fluticasonpropionaat/salmeterol-combinatie 250/50 mcg tweemaal daags via de door GSK geleverde meervoudige dosis poederinhalator tussen 14 en 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Patiënten die worden behandeld met de combinatie fluticasonpropionaat/salmeterol met een dosis tot 250/50 mcg tweemaal daags via een doseerinhalator of een inhalator met meerdere doses droog poeder (bijv. 100/50 mcg) nodig om over te schakelen op de combinatie fluticasonpropionaat/salmeterol 250/50 mcg tweemaal daags via de door GSK verstrekte meervoudige dosis poederinhalator gedurende 14 tot 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

ALLE PATIËNTEN:

• Elke klinisch relevante medische aandoening of afwijking die is vastgesteld tijdens de screening, medische beoordeling en procedures, lichamelijk onderzoek of laboratoriumbeoordelingen (inclusief klinische chemie en hematologie), die naar de mening van de GSK Medical Monitor waarschijnlijk de veiligheid van de proefpersoon aantast en/of of interfereren met de studieprocedures en -resultaten.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaam of positief HIV-testresultaat binnen 3 maanden na screening.
• Patiënten die worden behandeld met fluticasonpropionaat als monotherapie of in combinatie met een totale dagelijkse dosis van meer dan 500 mcg of budesonide als monotherapie of in combinatie met een totale dagelijkse dosis van meer dan 800 mcg, zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• Gebruik van orale/injecteerbare/depotcorticosteroïden voor welke indicatie dan ook binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Gebruik van intranasale steroïden (INS). Om in aanmerking te komen voor de studie, moeten patiënten die INS-therapie ondergaan bij randomisatie overschakelen op niet-INS-therapie.
• Patiënten met abnormale niveaus van serumcortisol bij screening
• Misbruik van alcoholgebruik binnen 12 maanden na het screeningbezoek gedefinieerd door de volgende Australische richtlijnen:

Mannetjes: Een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 3 eenheden. Vrouwtjes: Een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 2 eenheden.

Eén eenheid komt overeen met 270 ml bier op volle sterkte, 470 ml light bier, 30 ml sterke drank en 100 ml wijn.

• Een bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik binnen 12 maanden na het screeningsbezoek.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Bekende overgevoeligheid voor salbutamol of een ingrediënt in de studiemedicatiebereiding en/of voorgeschiedenis van een ander geneesmiddel of andere allergie die, naar de mening van de medische monitor van GSK en de onderzoeker, deelname van de proefpersoon contra-indiceert
• Grapefruit- of pompelmoessap-bevattende producten zijn uitgesloten vanaf 2 weken voorafgaand aan randomisatie tot de afname van het laatste bloedmonster in behandelingsperiode 4.
• Geneesmiddelen die de isovorm van cytochroom P450, 3A4 (CYP3A4), remmen, zijn uitgesloten vanaf 2 weken voorafgaand aan randomisatie tot de afname van het laatste bloedmonster in behandelingsperiode 4. CYP3A4-remmers omvatten cimetidine, claritromycine, erytromycine, ciprofloxacine, ritonavir, ketoconazol en azol antischimmelmiddelen, een volledige lijst vindt u in het protocol.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, vitaminen, kruiden en voedingssupplementen, binnen zeven dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, die naar de mening van de hoofdonderzoeker de studie resultaat. In het bijzonder zijn calcium- en vitamine D-supplementen en bisfosfonaten tijdens het onderzoek niet toegestaan.
• Zwangere vrouwen zoals bepaald door positieve serum- of urine-βhCG-test (β-humaan choriongonadotrofine) bij screening of voorafgaand aan dosering.
• Patiënten die naar het oordeel van de Onderzoeker niet kunnen voldoen aan de protocoleisen.

COPD-PATIËNTEN:

• Proefpersonen met naast COPD ook een luchtwegaandoening (bijv. bronchiëctasie, fibrose) of significante comorbiditeit die de longfunctie kan aantasten (bijv. slecht gecontroleerd hartfalen, boezemfibrilleren of ischemische hartziekte).
• Regelmatige behandeling met zuurstof of vernevelde luchtwegverwijders
• De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van luchtweginfectie (waaronder sinusitis) binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
• Elke eerdere longresectieoperatie (bijv. Longvolumeverkleining of lobectomie)

ASTMA PATIËNTEN:

• Acute exacerbatie van astma waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de 6 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• De proefpersonen mogen de afgelopen 3 maanden geen tabaksproducten voor inhalatie hebben gebruikt (d.w.z. sigaretten, sigaren of pijptabak) of met een historisch gebruik van 10 pakjaren of meer; [aantal pakjaren = (aantal sigaretten per dag / 20) x aantal jaren gerookt].