Studio farmacocinetico e farmacodinamico (PK e PD) del prodotto di combinazione di fluticasone propionato e salmeterolo somministrato in un inalatore a base di capsule e in un inalatore a polvere secca multidose in pazienti con asma moderato e pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave.

CRITERIO DI INCLUSIONE:

TUTTI I PAZIENTI:

• Disponibile per la durata dello studio e in grado di frequentare la clinica per tutte le visite di studio.
• Genere: maschio o femmina

Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

• Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/ml ed estradiolo < 40 pg/ml (<140 pmol/L) è confermativo]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi consentiti dal protocollo se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
• Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi consentiti dal protocollo per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino a quando non hanno visitato il sito per la visita di follow-up.
• In grado di fornire il consenso informato, che include il rispetto dei requisiti dello studio e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Indice di massa corporea compreso tra 18 e 35 kg/m2 compreso allo Screening
• In grado di utilizzare adeguatamente i dispositivi inalatori dopo l'allenamento
• AST e ALT < 2xULN (limite superiore della norma); fosfatasi alcalina e bilirubina inferiore o uguale a 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).

• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc)* <450 millisecondi (msec)** QTc <480 msec per pazienti con blocco di branca

  • o QTcB (QTc formula di Bazzett) o QTcF (QTc formula di Fridericia), sovralettura automatica o manuale, maschi o femmine. La formula specifica che verrà utilizzata in uno studio dovrebbe essere predeterminata prima dell'inizio dello studio. La formula di correzione del QT utilizzata per determinare l'inclusione e l'interruzione dovrebbe essere la stessa per tutto lo studio.

    • basato su valori QTc singoli o medi di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione

PAZIENTI BPCO:

• Diagnosi: pazienti con BPCO, definiti come diagnosi di BPCO da Stadio III a Stadio IV secondo i criteri GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, updated 2009) [GOLD, 2009]. Gli individui devono essere altrimenti individui sani che non presentano significative patologie cardiache, gastrointestinali, epatiche, renali, ematologiche, endocrine, neurologiche e psichiatriche come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico e dalle indagini di screening.
• Età: 40-80 anni compresi al momento della firma del consenso informato.
• Volume espiratorio forzato post-broncodilatatore in un secondo (FEV1) < 50% dei valori normali previsti allo Screening. I pazienti devono astenersi dall'uso di beta agonisti a breve durata d'azione (SABA) per 6 ore prima della visita di screening.
• Rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore ≤ 0,70 allo Screening
• Un aumento inferiore al 15% rispetto al FEV1 basale o una variazione assoluta di <200 ml, 30 minuti dopo l'inalazione di 400 mcg di salbutamolo mediante inalatore predosato (MDI) e distanziatore o 2,5 mg mediante nebulizzatore allo Screening.
• Ex fumatori da almeno 3 mesi precedenti con una storia di pacchetti ≥10 anni di pacchetto [numero di anni di pacchetto = (numero di sigarette al giorno / 20) x numero di anni fumati].
• Terapia della BPCO:
• I pazienti in combinazione fluticasone propionato / salmeterolo 250/50 mcg bid tramite un inalatore di polvere secca multidose prima dello studio potranno continuare il loro regime di trattamento fino alla randomizzazione, a condizione che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti.
• I pazienti in combinazione fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite un inalatore dosato o la dose equivalente di budesonide/formoterolo, 800/24 ​​mcg (dose giornaliera totale) tramite un turbuhaler passeranno alla combinazione fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite GSK ha fornito un inalatore di polvere secca multidose per un periodo compreso tra 14 e 28 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti trattati con tiotropio in aggiunta al trattamento con ICS/LABA (beta agonisti a lunga durata d'azione) (fino a una dose giornaliera totale di 500 mcg di fluticasone propionato o altri ICS equivalenti, ad es. 800mcg budesonide) possono continuare il loro trattamento con tiotropio durante lo studio.
• I pazienti in monoterapia con tiotropio dovranno iniziare il trattamento con la combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite l'inalatore a polvere secca multidose fornito da GSK per un periodo compreso tra 14 e 28 giorni prima della randomizzazione. Possono continuare il loro trattamento con tiotropio durante lo studio.
• Pazienti in terapia LABA (es. salmeterolo 50 mcg) dovrà iniziare il trattamento con la combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite l'inalatore a polvere secca multidose fornito da GSK per un periodo compreso tra 14 e 28 giorni prima della randomizzazione.

PAZIENTI ASMA:

• Diagnosi: Pazienti con asma moderato come definito dalle linee guida della Global Initiative for Asthma (GINA) allo Screening. Un miglior FEV1 del 60-85% del valore normale previsto alla visita di screening. Verranno utilizzati i valori previsti dal NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III [Hankinson, 2009]. Se un soggetto viene registrato come di etnia ispanica o latina, verranno utilizzate le equazioni messicano-americane (indipendentemente dalla razza). Se un soggetto viene registrato come di razza afroamericana/afroamericana, verranno utilizzate le equazioni afroamericane. Se un soggetto viene registrato come di razza asiatica o delle isole del Pacifico, verrà utilizzata la formula caucasica con un fattore di conversione di 0,88. In caso contrario, verranno utilizzate le equazioni caucasiche.
• Età: 18 anni e oltre al momento della firma del consenso informato.
• Miglior screening clinico FEV1 pre-broncodilatatore tra il 60 e l'85% dei valori normali previsti (valori NHANES III). I pazienti devono astenersi dall'uso di SABA per 6 ore prima della visita di screening.
• Terapia dell'asma:
• I pazienti in trattamento con combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg tramite un inalatore di polvere secca multidose prima dello studio potranno continuare il loro regime di trattamento fino alla randomizzazione, a condizione che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti.
• Pazienti in trattamento con soli ICS (fino a una dose totale giornaliera di 500 mcg di fluticasone propionato o altri ICS equivalenti, ad es. 800 mcg di budesonide) sarà necessario per passare al trattamento con la combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite l'inalatore di polvere multidose fornito da GSK per un periodo compreso tra 14 e 28 giorni prima della randomizzazione, se ritenuto appropriato.
• I pazienti in trattamento con la combinazione budesonide/formoterolo (fino a una dose giornaliera totale di 800/24 ​​mcg tramite un Turbuhaler) dovranno passare alla combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite l'inalatore di polvere multidose fornito da GSK per un periodo compreso tra 14 e 28 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti in trattamento con l'associazione fluticasone propionato/salmeterolo a una dose fino a 250/50 mcg bid tramite un inalatore predosato o un inalatore a polvere secca multidose (ad es. 100/50 mcg) sarà necessario per passare alla combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo 250/50 mcg bid tramite l'inalatore di polvere multidose fornito da GSK per un periodo compreso tra 14 e 28 giorni prima della randomizzazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

TUTTI I PAZIENTI:

• Qualsiasi condizione medica clinicamente rilevante o anomalia identificata durante la valutazione e le procedure mediche di screening, l'esame fisico o le valutazioni di laboratorio (inclusi chimica clinica ed ematologia) che, a parere del GSK Medical Monitor, potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto e/o o interferire con le procedure e i risultati dello studio.
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Un antigene di superficie dell'epatite B positivo prima dello studio o un anticorpo dell'epatite C positivo o un risultato positivo del test HIV entro 3 mesi dallo screening.
• Sono esclusi dallo studio i pazienti in trattamento con fluticasone propionato in monoterapia o in associazione a una dose totale giornaliera superiore a 500 mcg o con budesonide in monoterapia o in combinazione a una dose totale giornaliera superiore a 800 mcg
• Uso di corticosteroidi orali/iniettabili/di deposito per qualsiasi indicazione entro 3 mesi prima della visita di screening.
• Uso di steroidi intranasali (INS). Per essere eleggibili per lo studio, i pazienti in terapia INS dovranno passare alla terapia non INS al momento della randomizzazione.
• Pazienti con livelli anomali di cortisolo sierico allo Screening
• Abuso di consumo di alcol entro 12 mesi dalla visita di screening definito dalle seguenti linee guida australiane:

Maschi: un'assunzione settimanale media superiore a 21 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 3 unità. Femmine: un'assunzione settimanale media superiore a 14 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 2 unità.

Un'unità equivale a 270 ml di birra piena, 470 ml di birra leggera, 30 ml di superalcolici e 100 ml di vino.

• Una storia nota o sospetta di abuso di droghe entro 12 mesi dalla visita di screening.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Ipersensibilità nota al salbutamolo o a qualsiasi ingrediente nella preparazione del farmaco in studio e/o anamnesi di qualsiasi altro farmaco o altra allergia che, a parere del monitor medico GSK e dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto
• I prodotti contenenti pompelmo o succo di pompelmo sono esclusi da 2 settimane prima della randomizzazione fino alla raccolta del campione di sangue finale al periodo di trattamento 4.
• I farmaci che inibiscono l'isoforma del citocromo P450, 3A4 (CYP3A4), sono esclusi da 2 settimane prima della randomizzazione fino alla raccolta del campione di sangue finale al periodo di trattamento 4. Gli inibitori del CYP3A4 includono cimetidina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, ritonavir, ketoconazolo e azolo antifungini, un elenco completo è fornito nel protocollo.
• Uso di farmaci su prescrizione o senza prescrizione medica, vitamine, integratori a base di erbe e dietetici, entro sette giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, che, a parere del Ricercatore principale, possono interferire con esito dello studio. Nello specifico, gli integratori di calcio e vitamina D e i bifosfonati non sono consentiti durante lo studio.
• Donne in gravidanza come determinato dal test positivo per βhCG (β-gonadotropina corionica umana) nel siero o nelle urine allo screening o prima della somministrazione.
• Pazienti che, a parere dello Sperimentatore, non sono in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

PAZIENTI BPCO:

• Soggetti con un disturbo respiratorio oltre alla BPCO (ad es. bronchiectasie, fibrosi) o comorbilità significative che potrebbero influenzare la funzione polmonare (ad es. scompenso cardiaco scarsamente controllato, fibrillazione atriale o cardiopatia ischemica).
• Terapia regolare con ossigeno o broncodilatatori nebulizzati
• - Il soggetto ha una storia di infezione respiratoria (inclusa sinusite) entro 4 settimane prima della visita di screening
• Qualsiasi precedente intervento chirurgico di resezione polmonare (ad es. intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare o lobectomia)

PAZIENTI ASMA:

• Esacerbazione acuta di asma che ha richiesto il ricovero nelle 6 settimane precedenti la visita di screening.
• I soggetti potrebbero non aver usato prodotti del tabacco per via inalatoria negli ultimi 3 mesi (es. sigarette, sigari o tabacco da pipa) o hanno un uso storico di 10 pack anni o più; [numero di anni pacchetto = (numero di sigarette al giorno / 20) x numero di anni fumati].